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兩條腿走路：淺論新藥保護的兩個機制

關鍵字：ANDA；新藥開發；專利；學名藥；學名藥專有保護
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科技產業資訊室 (iKnow) - 舒安居 發表於 2017年1月4日
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圖、兩條腿走路：淺論新藥保護的兩個機制
 
話說十幾年前，某天筆者被叫進公司的會議室，總公司派來一個據說有CIA背景，曾經在台北、北京待過一段時間的極高層主持全亞洲區會議。一群白人嘰嘰喳喳地聊著英文，突然這位ex-CIA講了一句：「毛澤東說過『兩條腿走路』...」。我沒聽過有人引述這句話，對一個中文是母語的人來說，這句話乍聽之下就像你媽常罵你：「沒長腦袋」一樣，淺顯易懂，也不覺得有何特別之處。
 
「兩條腿走路」咬文嚼字的說法可以是「雙管齊下」或「齊頭並進」。可是兩條腿走路時，交叉前進，互為幫襯的精神，是這些硬梆梆的成語無法充分體現的。雖然「俚俗」能讓聽者乍聞印象深刻，但老祖宗的成語千錘百煉還是很難取代。直到接觸美國食品藥品監督管理局（FDA）橘皮書，進而鑽研新藥的保護機制後，覺得新藥保護的兩大護身符：專利（patent）跟專有（exclusivity）制度，兩者前仆後繼，相輔相成，既不是「雙管齊下」，也不是「獨撐大樑」。這種非常獨特的保護制度無以名之，只能用這句「不是成語的成語」，貼切地描述兩大機制如何前呼後擁地拱著「新藥」前進！
 
專利保護創新
「藥品」如同其他發明一樣，只要符合「製程、機器、產品、事物總合」的專利標的（subject matter）都可以申請專利保護。專利保護提供自申請日起，一般來說是廿年，但是根據專利法（35 U.S.C.）§154（b）的「專利期調整」（PTA）及§156的「專利期延長」(PTE)，PTA促使專利保護期限最短不少於十七年；PTE則是針對藥品、生物製劑、醫療用品等，必須經過美國食品藥品管理局（FDA）審核的項目，給予額外的延長的專利保護期限。PTE的延長期限有兩個特別的限制：一、不超過五年；二、在開始計算PTE（即FDA批准該項目之日）時，剩餘專利期限（總計所有的PTA及PTE）不能超過十四年。PTA跟PTE都是讓專利保障在原來的期限外，視各種狀況而得到適當的延長。其中PTE雖然在法條描述上強調的是「受限於法規審核而造成延誤..」，並未特別標明標的的屬性，不過在法規文字及實際執行上，就是針對FDA審核的藥品、醫療用品、生物製劑等而給予的「特殊照顧」。因為跟其他專利標的不同，藥品除了申請專利保護外，還得經過FDA的嚴格審核。

在保護藥品的「兩條腿」之中，專利無疑地是非常重要的一足，製程、配方、原料，任何一項在研發過程中洩漏天機，造成的損失可能是以億元美金起跳！因為新藥的開發曠日廢時，且所費不貲。根據大藥廠Novartis的文宣說明：一個新藥的開發，從實驗室的篩選到一至三期的人體實驗，到最後階段的新藥批准，整個過程耗時約十到十五年（見下表）：
 
DISCOVERY STAGE CLINICAL TRIALS STAGE HARVEST STAGE
Filtering Pre-clinical  
Phase I
50-100人
  
Phase II
200-1000人
  
Phase III
1000-3000人
 FDA production
5000-10,000 種複合物 250種 1 application 1 product
3-6 years 6-7 years 0.5-2 years patent + exclusivity
★ 本圖參考數份文件整理而成。各家版本大同小異，所有數字皆為約估。
 
藥品開發耗費不可思議天價，直接合理化了美國高不可攀的藥價外，也間接地促成另外「一條腿」：專有制的加入戰局，來作為「增強」新藥保護的機制。簡單地說：因為新藥開發時間太長，成本太高，所以單獨一個「專利」保護不足以讓廠商回收成本（時間成本、資金成本），必須加上「專有制」的保護，形成一個幾乎「獨佔」（monopoly）的市場，讓新藥廠商得以「勉強」回收其投資成本。為什麼這一段文字要打上這麼多的引號，因為筆者自己也不信！！關於新藥開發成本的估計，業界最常引用的是位於麻州的塔夫茲大學（Tufts）「藥品開發研究中心」所做的研究。該中心於2014年公布的報告表示：開發「一種」新藥的成本高達廿六億美金。當然所有的藥廠都連聲贊同，垂頭喪氣地跟外界「討暖」： 你們這些藥罐子看我們多可憐，多付些買藥錢吧！
 
專利保護力有未逮之處
事實真相呢？雖然本文探討新藥的保護機制時，不免涉及「專有」機制的推手：新藥開發的高昂成本，但畢竟不是探討新藥成本的專文，所以不會花太多篇幅申述。但一些有趣資料可以供讀者參考：

一、2013年，全球前十大藥廠，除羅氏（Roche）的研發（R＆D）費用比行銷費用（sales ＆ marketing）稍微多一點外（皆為九億多美金），其餘九家都是行銷費用高於研發費用。最大藥廠強生（Johnson & Johnson）的研發費用為8.2億美金，而行銷費用為17.5億美金；

二、據紐約時報2014的分析報導，塔夫茲大學的藥品開發研究中心主要贊助者是製藥工業。其報告中詳列的各項成本，一大部分是「資金成本」（cost of capital），進而推算成「機會成本」。簡單地說：當這筆錢不拿來做新藥開發時，可以替藥廠多掙多少錢，塔夫茲中心將此種期望值（expectations）也轉列為新藥開發成本。
 
粗略瞭解新藥成本後，讀者可以瞭解為什麼新藥開發廠商對於「專利」一條腿的保護，深覺不足。另一條腿「專有制」的介入，就是要延長藥廠享有的保護。在介紹什麼是「專有制」（exclusivity）之前，先解釋為什麼是「兩條腿走路」，而不是淺顯易懂的「雙管齊下」呢？前文提到過：專利的生效是自申請日起算廿年。新藥在研發的過程中，隨時可以申請。如上文所提，新藥自篩選成分開始至獲得FDA批准，可能需耗時十數年，所以一種最壞的可能是：當新藥開發成功，並獲得FDA批准上市時，也是該藥專利即將到期日。專利申請跟一般人常識認知不太一樣的是：理論上可行的實驗結果或預測事實（稱為「紙上例證」），就可以拿來申請專利，不一定要有實際的成品。但是申請者本身必須相信其實驗結果將如其申請書上所述一般，否則就會有「陳述不實」的問題。更重要的是：除非已實際進行實驗，不得謊稱做過任何未曾從事的試驗。這點在新藥的申請專利過程很重要。為了保護新藥的成分、配方、製程的新穎性（novelty），也為了搶得新藥發明的優先權（priority），在實驗室階段就必須申請專利，而此時實驗結果可能尚未完成，或效果未經證實。如果此時不申請專利，可能配方一旦外洩，就會讓競爭者捷足先登。可是如果在實驗初期就申請專利，可能歷經兩三年審核，拿到專利時，藥品商品化尚遙遙無期。這是為什麼對於「藥品開發」的保護，不可能只有單一的專利那麼簡單！
 
何謂「專有保護」？
專利之外，新藥開發有另一層的「保護」，稱為「專有」（exclusivity）。「專有制」一詞帶來的混淆，很難三言兩語的澄清。探討「專有制」的文獻上出現幾種不同的涵意：資料專有（data exclusivity）、申請專有（filing exclusivity)、市場專有（market exclusivity)，以及核批專有（approval exclusivity）。這幾種名詞字面上相似，但執行及解釋上卻有很大出入：
  1. 資料專有：這是大部分FDA的相關法規所給予新藥開發廠商的保護。所謂「資料專有」是指：藥廠在開發新藥時，所做各項臨床實驗資料必須送交FDA批准，以證明其「有效性」及「安全性」。這些資料在一定期間內專屬開發廠商獨有，其他學名藥廠（generic drug manufacturer）不得憑藉開發廠商所做的研究及數據，遞送學名藥的申請文件；
  2. 申請專有：如果新藥含某種新穎成分（New Chemical Entity, NCE）時，為保障創新者的投資能順利回收，禁止其他公司就NCE成分提出申請。這不僅是保障原創者資料，市場其他藥廠不能複製關於NCE的報告，也禁止仿效者根據其自身的臨床資料提出申請；
  3. 市場專有：「市場專有」跟「核批專有」在某種程度上，是互為表裡。FDA如果除了A藥廠的X藥之外，不得批可任何其他藥廠的類似藥品，其結果就是A廠X藥的市場專有（獨佔）。但「市場獨佔」（monopoly）並不是法規設計的本意。法規設計的目的是「保護發明者投資大量金錢及時間所獲得的『研究資料』」，不禁止仿效者另外進行獨立的臨床實驗」。除了特別的「孤兒藥」（orphan drug）外，「市場專有」並不常見；「市場獨佔」一詞則從來沒出現在任何法規上；
  4. 核批專有：這個中文名詞乃筆者自創，法條原文為：「may not approve...」，論者將其簡稱為「approval exclusivity」。在某些狀況下，例如某藥廠x產品的「專有期」已屆，但專利仍有效時，如果此時有學名藥廠要仿效該x產品，而遭致某藥廠的專利挑戰時，FDA會啟動卅個月的「凍結核批」，以待兩家藥廠家的專利官司結果。
 
細分各類「專有保護」
「專有制」非常複雜，牽涉到法條繁多，依藥品種類、用途不同，亦有不同「待遇」。在藥品分類上，依其分子量（molecular weight, 900 daltons）可粗略分為兩種：小分子 （small molecule）及大分子（large molecule）。所謂的小分子藥品，通常亦稱之為「傳統藥品」，或是「化學製藥」。大分子藥品則指涉「生物製藥」：含疫苗、蛋白質藥、過敏抗原、細胞製劑、血液製品及相關基因治療等。之所以必須在此班門弄斧，是因為專有保護的年限，會依藥品種類的不同或特殊考量而不同：

一、    NCE專有保護：
NCE（或稱NME, new molecular entities）保護新開發藥劑成分，五年之內不接受任何以「相同」活性成分為主的藥品提出申請。
a.    活性成分主要指「主司藥品之生理或藥理作用的分子或離子」
b.    這五年乃是最廣泛的「申請專有」，也就是不接受任何以NCE為主的新藥或學名藥「申請」
c.    其他新藥或學名藥可在NCE藥核可四年後提出申請，但是FDA會俟五年屆滿才進行審查
d.    如果其他新藥或學名藥提出申請後四十五天內，原專有保護人提出「專利」訴訟，FDA將凍結其他新藥或學名藥許可，最長可達卅個月，以待專利訴訟結果。此舉等於延長專有保護期限。

二、    新臨床實驗專有保護：
1938年通過Food, Drug and Cosmetics Act （FDCA）§505有三種新藥申請（marketing application）分類：
a.    新藥申請New Drug Application（NDA）：含完整的人體臨床實驗數據，以證明其有效性（efficacy）及安全性（safety）
b.    部分新藥申請 §505(b)(2) Application: 雖視為「新藥申請」，但部分依賴之前送交FDA的實驗報告，申請重點主要在「單劑劑量、藥效強度、施用途徑、藥品型式及標籤」等
c.     簡略新藥申請Abbreviated New Drug Application (ANDA): 這個特別的英文簡稱ANDA就是外界俗稱的「學名藥」（generics）。

所謂的新臨床實驗主要是指原有藥廠針對已上市藥劑，提出「更改配方、鹽化合物、標示、用量」等重要的補充（supplemental）報告 （非針對「藥品吸收性」），而新報告對批准新藥申請至關重要，此時為保護此類補充申請，FDA將給予申請者三年的批准專有，亦即將不會核可其他藥廠提出的§505(b)(2)申請及「學名藥」申請。所謂的新臨床實驗，雖然不是提出新的NCE，但新報告針對的改變也不僅是名目上的變化，如某種藥劑從入口後「即時釋放」有效成分，改變成「延長釋放」，這對維持病人穩定狀況至關重要。所以此項申請如果成功的話，將可以延長三年的保護期限。在這三年保護期限內，其他廠家可以針對學名藥ANDA送件，但FDA不會批准任何申請。

三、    小兒用藥專有保護：
FDA為了鼓勵藥廠針對現有藥劑是否適用未成年人進行研究，特別在1997年根據法律規定：如果在FDA要求下，藥廠能針對現有藥劑進行針對未成年人口而進行臨床試驗，為了保障其投入心血，將延長其現有之專有或專利保護（二擇一）六個月。此種保護將禁止對其他§505(b)(2)或ANDA申請批核。關於此項保護，唯一要求是在期限內完成合乎規定的實驗報告，並未要求實驗結果一定須成功達成預定效果。

四、    學名藥專有保護：
美國國會1984年通過的「藥價競爭及專利期限回補法」（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984），一般又稱Hatch-Waxman Act（HWA），對於美國製藥工業，甚至是全球的藥品界，都有舉足輕重的影響！在一九八四年前，一般來說，廠牌藥品（branded drugs）大約有百分之卅五須面對學名藥的競爭，但是在通過HWA後，根據FDA的統計，百分之八十的原廠藥品都有相對競爭的學名藥。學名藥平均比原廠藥便宜百分之卅。曾經有實驗將兩組帕金森症病人分別施予注射藥劑。A組病人被告知其針劑為原廠藥，B組病人告知其針劑為學名藥。注射後比較效果，A組病人平均有28％較佳的治療效果。但真相是兩組病人其實接受注射的都是生理食鹽水。此實驗證明：民眾心理普遍存在對原廠藥的一種信任迷思，而這種心理作用對「原廠藥效」有很強的催化作用。

HWA一方面協助原創藥廠獲得PTE（專利延長），另一方面則助學名藥廠取得以下幾種「便利」：
a.    第一個提出完整ANDA申請的廠商，得享有一百八十天的「核批專有」。FDA在一百八十天內，不得批可後續提出的ANDA。學名藥廠不需要自行提出關於藥品的安全及效力的臨床實驗數據。他們只須證明其產品與原廠品牌藥可以達到「生物等效性」（bioequivalence），也就是說：兩種藥品之主成分NCE可以達到相同的血中濃度，即可推斷兩者可以達到同等療效
b.    一百八十天的專有保護期，自藥品正式市場銷售起算ANDA只能在原廠藥沒有專利或專利屆期情況下，才能提出
c.    ANDA廠可以在原廠NCE五年專有保護期屆滿四年時，提出申請，但必須證明原廠在「橘皮書」上所列之專利並未遭到侵犯（稱為para. IV cert.）
d.    原廠能證明其專利受到侵犯，並在ANDA提出para. IV cert.後四十五天內，提出專利訴訟，則FDA可以凍結學名藥許可，最長可達卅個月。此舉將使原廠原有之專有保護期限從五年延長至七年半。由此更可見：專利保護對新藥之作用極大，其與「專有保護期」相輔相成，兩者接力作用

五、    孤兒藥專有保護：
1983年通過的孤兒藥法（Orphan Drug Act)，將「孤兒藥」界定為「某種藥物或生物製劑（統稱『藥物』）所針對治療之疾病國內患病人口不超過廿萬；或該疾病雖超過廿萬人口，但藥廠投資在開發及國內行銷上的成本，無法合理期待依賴國內銷售而回收」。「孤兒藥」乃針對「孤兒疾病」（又稱「rare disease」，稀有疾病）或無法藉由國內銷售回收成本之藥物或試劑。FDA對孤兒藥的專有保護是直接的市場專有，也就是針對同一種疾病，FDA不會批准其他新藥（§505(b)(1)）、部分新藥（§505(b)(2)）或ANDA學名藥。FDA一旦認定某種疾病為「孤兒疾病」，則廠商開發的「孤兒藥」自批准日起，享有七年的市場專有保護。但FDA保留三種例外狀況：
a.    如果生產廠商無法保證患者能取得該藥物（availability）
b.    如果廠商同意其他藥廠針對該疾病生產藥品（agreement）
c.    如果其他廠商之藥品能證明有較佳的臨床藥效（clinical superiority)

關於第三點「例外」，由於華府的聯邦法院在2014年時，判決孤兒藥法只承認前述兩點「例外」，判定FDA不得依clinical superiority再核准其他廠商同類型藥品申請，所以目前孤兒藥核可的例外適用標準究竟為何，尚有爭議！

六、    生物製劑專有保護：
生物製劑（或製品，biologics）簡單地說：就是取自「自然來源」（natural resources，含人體、動物及微生物）的醫療製品。雖然聽起來有點「簡陋」，但這是FDA的官式回答。目前的生物製劑分別規範於FDCA及Public Health Service Act (PHSA, 1944)兩套法律之下。2010通過的Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA)厚達兩萬頁，裡面含一個鼎鼎有名的Patient Protection and Affordable Care Act (俗稱ObamaCare) ，這裡面藏了一個玄機：根據FDA於2016年公布的方針：於2020年後，所有依據FDCA批可（或待批）的生物製劑，將通通歸納在PHSA的規範之下。生物製劑將以核發執照（license）取代之前的行銷申請（marketing application），也就是以前的NDA新藥申請，如果在2020前無法通過新藥上市審核，將改為生物製品執照申請Biologic License Application (BLA) 。

BPCIA給予生物製品12年的專有保護。這十二年的保護因為是新創的制度，FDA一直在頒發暫行性解釋（draft guidance）有幾件事值得關切：
a.    有論者以為：十二年中，前四年為資料專有保護，後八年為許可專有。也就是跟目前NDA一樣，前四年為資料專有，任何廠商不得利用原開發廠之臨床實驗資料。如果在四年後，原廠專利到期（或無專利保護），仿效廠可以遞件（505(b)(2) or ANDA），但FDA不會進行審批（許可專有）
b.    這個議題在太平洋貿易夥伴（TPP）談判中，一直是個很棘手的問題。澳洲表達強烈反對（人口稀少國大概沒有一個願意接受這麼長時間的外國藥廠宰制），強調「五年」是他們能容忍的最長保護期限，否則不惜退出談判。歐巴馬在2015年預算案中，一度提出「八年」的折衷方案，但也僅止於紙上談兵。隨著美國政治局勢改變，TPP已成過眼雲煙，此議題是否會再度發燒，且拭目以待。


「專利」或「專有」？
「專利」或「專有」都是對藥品生產者的保護。兩者互為倚仗，但很難說是雙管齊下或並肩作戰。這是為什麼筆者每思及藥品保護時，總是想到當年聽到的那句「兩條腿走路」。藥品開發過程中及上市後，未必同時有兩種保護，但最佳策略絕對是兩種保護都要有：沒有專利保護，藥品創新技術將危在旦夕；沒有專有保護，市場等於拱手讓人。別忘了「專利」在延長NDA專有保護上的臨門一腳，可以讓原本五年的市場專有，延長為七年半。而專有保護雖然號稱五年，其實FDA審核後續新藥許可時間往往會再延宕一兩年，所以新藥開發實際享有的「獨佔」（這是法規造成的效果，不是法規的原始目的）年限，前後接近廿年，這對藥廠鉅額投資不啻是個很大的誘因及回饋！雖然從經濟學及消費者保護角度上來說，藥廠作為是不是公平，是不是涉及暴利，非本篇文章重點，甚至可能也不是小國寡民如台灣者能夠有太多置喙餘地。Gilead的C肝新藥目前是全球數億患者的救星，每天一千美金的藥費讓人瞠目結舌外，更多的是心痛。(6452字；圖1)
 
參考資料:
  1. 參考資料：What is 505(b)(2)?    
  2. FDA Is Evolving On New Chemical Entity Exclusivity
  3. Harvard Journal of Law & Technology Volume 26, Number 1 Fall 2012 MEDICAL DEVICE INNOVATION IN AMERICA: TENSIONS BETWEEN FOOD AND DRUG LAW AND PATENT LAW Adam Lewin*
  4. Patent Term Extensions and Market Exclusivity 
  5. Data Protection and Data Exclusivity in Pharmaceuticals and Agrochemicals 
  6. Relative Success Rates by Drug Class: The Case for Peptides 
  7. Havard Law, Jan. 16, 2015: Patents as a spur to subsequent innovation: evidence from pharmaceuticals
  8. Finnegan: The interplay between US pharmaceutical patents and FDA law (Dec. 2010)
  9. FDA Q&A
  10. FDA draft guidelines
  11. Fundamentals of Regulatory Affairs: ch. 14 patents and exclusivity (8th ed.)

(本文作者為律師) ​


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