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兩條腿走路:淺論新藥保護的兩個機制

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科技產業資訊室 (iKnow) - 舒安居 發表於 2017年1月4日

圖、兩條腿走路:淺論新藥保護的兩個機制
 
話說十幾年前,某天筆者被叫進公司的會議室,總公司派來一個據說有CIA背景,曾經在台北、北京待過一段時間的極高層主持全亞洲區會議。一群白人嘰嘰喳喳地聊著英文,突然這位ex-CIA講了一句:「毛澤東說過『兩條腿走路』...」。我沒聽過有人引述這句話,對一個中文是母語的人來說,這句話乍聽之下就像你媽常罵你:「沒長腦袋」一樣,淺顯易懂,也不覺得有何特別之處。
 
「兩條腿走路」咬文嚼字的說法可以是「雙管齊下」或「齊頭並進」。可是兩條腿走路時,交叉前進,互為幫襯的精神,是這些硬梆梆的成語無法充分體現的。雖然「俚俗」能讓聽者乍聞印象深刻,但老祖宗的成語千錘百煉還是很難取代。直到接觸美國食品藥品監督管理局(FDA)橘皮書,進而鑽研新藥的保護機制後,覺得新藥保護的兩大護身符:專利(patent)跟專有(exclusivity)制度,兩者前仆後繼,相輔相成,既不是「雙管齊下」,也不是「獨撐大樑」。這種非常獨特的保護制度無以名之,只能用這句「不是成語的成語」,貼切地描述兩大機制如何前呼後擁地拱著「新藥」前進!
 
專利保護創新

「藥品」如同其他發明一樣,只要符合「製程、機器、產品、事物總合」的專利標的(subject matter)都可以申請專利保護。專利保護提供自申請日起,一般來說是廿年,但是根據專利法(35 U.S.C.)§154(b)的「專利期調整」(PTA)及§156的「專利期延長」(PTE),PTA促使專利保護期限最短不少於十七年;PTE則是針對藥品、生物製劑、醫療用品等,必須經過美國食品藥品管理局(FDA)審核的項目,給予額外的延長的專利保護期限。PTE的延長期限有兩個特別的限制:一、不超過五年;二、在開始計算PTE(即FDA批准該項目之日)時,剩餘專利期限(總計所有的PTA及PTE)不能超過十四年。PTA跟PTE都是讓專利保障在原來的期限外,視各種狀況而得到適當的延長。其中PTE雖然在法條描述上強調的是「受限於法規審核而造成延誤..」,並未特別標明標的的屬性,不過在法規文字及實際執行上,就是針對FDA審核的藥品、醫療用品、生物製劑等而給予的「特殊照顧」。因為跟其他專利標的不同,藥品除了申請專利保護外,還得經過FDA的嚴格審核。

在保護藥品的「兩條腿」之中,專利無疑地是非常重要的一足,製程、配方、原料,任何一項在研發過程中洩漏天機,造成的損失可能是以億元美金起跳!因為新藥的開發曠日廢時,且所費不貲。根據大藥廠Novartis的文宣說明:一個新藥的開發,從實驗室的篩選到一至三期的人體實驗,到最後階段的新藥批准,整個過程耗時約十到十五年(見下表):
 
DISCOVERY STAGE CLINICAL TRIALS STAGE HARVEST STAGE
Filtering Pre-clinical  
Phase I
50-100人
 
Phase II
200-1000人
 
Phase III
1000-3000人
FDA production
5000-10,000 種複合物 250種 1 application 1 product
3-6 years 6-7 years 0.5-2 years patent + exclusivity
★ 本圖參考數份文件整理而成。各家版本大同小異,所有數字皆為約估。
 
藥品開發耗費不可思議天價,直接合理化了美國高不可攀的藥價外,也間接地促成另外「一條腿」:專有制的加入戰局,來作為「增強」新藥保護的機制。簡單地說:因為新藥開發時間太長,成本太高,所以單獨一個「專利」保護不足以讓廠商回收成本(時間成本、資金成本),必須加上「專有制」的保護,形成一個幾乎「獨佔」(monopoly)的市場,讓新藥廠商得以「勉強」回收其投資成本。為什麼這一段文字要打上這麼多的引號,因為筆者自己也不信!!關於新藥開發成本的估計,業界最常引用的是位於麻州的塔夫茲大學(Tufts)「藥品開發研究中心」所做的研究。該中心於2014年公布的報告表示:開發「一種」新藥的成本高達廿六億美金。當然所有的藥廠都連聲贊同,垂頭喪氣地跟外界「討暖」: 你們這些藥罐子看我們多可憐,多付些買藥錢吧!
 
專利保護力有未逮之處

事實真相呢?雖然本文探討新藥的保護機制時,不免涉及「專有」機制的推手:新藥開發的高昂成本,但畢竟不是探討新藥成本的專文,所以不會花太多篇幅申述。但一些有趣資料可以供讀者參考:

一、2013年,全球前十大藥廠,除羅氏(Roche)的研發(R&D)費用比行銷費用(sales & marketing)稍微多一點外(皆為九億多美金),其餘九家都是行銷費用高於研發費用。最大藥廠強生(Johnson & Johnson)的研發費用為8.2億美金,而行銷費用為17.5億美金;

二、據紐約時報2014的分析報導,塔夫茲大學的藥品開發研究中心主要贊助者是製藥工業。其報告中詳列的各項成本,一大部分是「資金成本」(cost of capital),進而推算成「機會成本」。簡單地說:當這筆錢不拿來做新藥開發時,可以替藥廠多掙多少錢,塔夫茲中心將此種期望值(expectations)也轉列為新藥開發成本。
 
粗略瞭解新藥成本後,讀者可以瞭解為什麼新藥開發廠商對於「專利」一條腿的保護,深覺不足。另一條腿「專有制」的介入,就是要延長藥廠享有的保護。在介紹什麼是「專有制」(exclusivity)之前,先解釋為什麼是「兩條腿走路」,而不是淺顯易懂的「雙管齊下」呢?前文提到過:專利的生效是自申請日起算廿年。新藥在研發的過程中,隨時可以申請。如上文所提,新藥自篩選成分開始至獲得FDA批准,可能需耗時十數年,所以一種最壞的可能是:當新藥開發成功,並獲得FDA批准上市時,也是該藥專利即將到期日。專利申請跟一般人常識認知不太一樣的是:理論上可行的實驗結果或預測事實(稱為「紙上例證」),就可以拿來申請專利,不一定要有實際的成品。但是申請者本身必須相信其實驗結果將如其申請書上所述一般,否則就會有「陳述不實」的問題。更重要的是:除非已實際進行實驗,不得謊稱做過任何未曾從事的試驗。這點在新藥的申請專利過程很重要。為了保護新藥的成分、配方、製程的新穎性(novelty),也為了搶得新藥發明的優先權(priority),在實驗室階段就必須申請專利,而此時實驗結果可能尚未完成,或效果未經證實。如果此時不申請專利,可能配方一旦外洩,就會讓競爭者捷足先登。可是如果在實驗初期就申請專利,可能歷經兩三年審核,拿到專利時,藥品商品化尚遙遙無期。這是為什麼對於「藥品開發」的保護,不可能只有單一的專利那麼簡單!
 
何謂「專有保護」?

專利之外,新藥開發有另一層的「保護」,稱為「專有」(exclusivity)。「專有制」一詞帶來的混淆,很難三言兩語的澄清。探討「專有制」的文獻上出現幾種不同的涵意:資料專有(data exclusivity)、申請專有(filing exclusivity)、市場專有(market exclusivity),以及核批專有(approval exclusivity)。這幾種名詞字面上相似,但執行及解釋上卻有很大出入:
  1. 資料專有:這是大部分FDA的相關法規所給予新藥開發廠商的保護。所謂「資料專有」是指:藥廠在開發新藥時,所做各項臨床實驗資料必須送交FDA批准,以證明其「有效性」及「安全性」。這些資料在一定期間內專屬開發廠商獨有,其他學名藥廠(generic drug manufacturer)不得憑藉開發廠商所做的研究及數據,遞送學名藥的申請文件;
  2. 申請專有:如果新藥含某種新穎成分(New Chemical Entity, NCE)時,為保障創新者的投資能順利回收,禁止其他公司就NCE成分提出申請。這不僅是保障原創者資料,市場其他藥廠不能複製關於NCE的報告,也禁止仿效者根據其自身的臨床資料提出申請;
  3. 市場專有:「市場專有」跟「核批專有」在某種程度上,是互為表裡。FDA如果除了A藥廠的X藥之外,不得批可任何其他藥廠的類似藥品,其結果就是A廠X藥的市場專有(獨佔)。但「市場獨佔」(monopoly)並不是法規設計的本意。法規設計的目的是「保護發明者投資大量金錢及時間所獲得的『研究資料』」,不禁止仿效者另外進行獨立的臨床實驗」。除了特別的「孤兒藥」(orphan drug)外,「市場專有」並不常見;「市場獨佔」一詞則從來沒出現在任何法規上;
  4. 核批專有:這個中文名詞乃筆者自創,法條原文為:「may not approve...」,論者將其簡稱為「approval exclusivity」。在某些狀況下,例如某藥廠x產品的「專有期」已屆,但專利仍有效時,如果此時有學名藥廠要仿效該x產品,而遭致某藥廠的專利挑戰時,FDA會啟動卅個月的「凍結核批」,以待兩家藥廠家的專利官司結果。
 
細分各類「專有保護」

「專有制」非常複雜,牽涉到法條繁多,依藥品種類、用途不同,亦有不同「待遇」。在藥品分類上,依其分子量(molecular weight, 900 daltons)可粗略分為兩種:小分子 (small molecule)及大分子(large molecule)。所謂的小分子藥品,通常亦稱之為「傳統藥品」,或是「化學製藥」。大分子藥品則指涉「生物製藥」:含疫苗、蛋白質藥、過敏抗原、細胞製劑、血液製品及相關基因治療等。之所以必須在此班門弄斧,是因為專有保護的年限,會依藥品種類的不同或特殊考量而不同:

一、    NCE專有保護:

NCE(或稱NME, new molecular entities)保護新開發藥劑成分,五年之內不接受任何以「相同」活性成分為主的藥品提出申請。
a.    活性成分主要指「主司藥品之生理或藥理作用的分子或離子」
b.    這五年乃是最廣泛的「申請專有」,也就是不接受任何以NCE為主的新藥或學名藥「申請」
c.    其他新藥或學名藥可在NCE藥核可四年後提出申請,但是FDA會俟五年屆滿才進行審查
d.    如果其他新藥或學名藥提出申請後四十五天內,原專有保護人提出「專利」訴訟,FDA將凍結其他新藥或學名藥許可,最長可達卅個月,以待專利訴訟結果。此舉等於延長專有保護期限。

二、    新臨床實驗專有保護:

1938年通過Food, Drug and Cosmetics Act (FDCA)§505有三種新藥申請(marketing application)分類:
a.    新藥申請New Drug Application(NDA):含完整的人體臨床實驗數據,以證明其有效性(efficacy)及安全性(safety)
b.    部分新藥申請 §505(b)(2) Application: 雖視為「新藥申請」,但部分依賴之前送交FDA的實驗報告,申請重點主要在「單劑劑量、藥效強度、施用途徑、藥品型式及標籤」等
c.     簡略新藥申請Abbreviated New Drug Application (ANDA): 這個特別的英文簡稱ANDA就是外界俗稱的「學名藥」(generics)。

所謂的新臨床實驗主要是指原有藥廠針對已上市藥劑,提出「更改配方、鹽化合物、標示、用量」等重要的補充(supplemental)報告 (非針對「藥品吸收性」),而新報告對批准新藥申請至關重要,此時為保護此類補充申請,FDA將給予申請者三年的批准專有,亦即將不會核可其他藥廠提出的§505(b)(2)申請及「學名藥」申請。所謂的新臨床實驗,雖然不是提出新的NCE,但新報告針對的改變也不僅是名目上的變化,如某種藥劑從入口後「即時釋放」有效成分,改變成「延長釋放」,這對維持病人穩定狀況至關重要。所以此項申請如果成功的話,將可以延長三年的保護期限。在這三年保護期限內,其他廠家可以針對學名藥ANDA送件,但FDA不會批准任何申請。

三、    小兒用藥專有保護:

FDA為了鼓勵藥廠針對現有藥劑是否適用未成年人進行研究,特別在1997年根據法律規定:如果在FDA要求下,藥廠能針對現有藥劑進行針對未成年人口而進行臨床試驗,為了保障其投入心血,將延長其現有之專有或專利保護(二擇一)六個月。此種保護將禁止對其他§505(b)(2)或ANDA申請批核。關於此項保護,唯一要求是在期限內完成合乎規定的實驗報告,並未要求實驗結果一定須成功達成預定效果。

四、    學名藥專有保護:

美國國會1984年通過的「藥價競爭及專利期限回補法」(Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984),一般又稱Hatch-Waxman Act(HWA),對於美國製藥工業,甚至是全球的藥品界,都有舉足輕重的影響!在一九八四年前,一般來說,廠牌藥品(branded drugs)大約有百分之卅五須面對學名藥的競爭,但是在通過HWA後,根據FDA的統計,百分之八十的原廠藥品都有相對競爭的學名藥。學名藥平均比原廠藥便宜百分之卅。曾經有實驗將兩組帕金森症病人分別施予注射藥劑。A組病人被告知其針劑為原廠藥,B組病人告知其針劑為學名藥。注射後比較效果,A組病人平均有28%較佳的治療效果。但真相是兩組病人其實接受注射的都是生理食鹽水。此實驗證明:民眾心理普遍存在對原廠藥的一種信任迷思,而這種心理作用對「原廠藥效」有很強的催化作用。

HWA一方面協助原創藥廠獲得PTE(專利延長),另一方面則助學名藥廠取得以下幾種「便利」:
a.    第一個提出完整ANDA申請的廠商,得享有一百八十天的「核批專有」。FDA在一百八十天內,不得批可後續提出的ANDA。學名藥廠不需要自行提出關於藥品的安全及效力的臨床實驗數據。他們只須證明其產品與原廠品牌藥可以達到「生物等效性」(bioequivalence),也就是說:兩種藥品之主成分NCE可以達到相同的血中濃度,即可推斷兩者可以達到同等療效
b.    一百八十天的專有保護期,自藥品正式市場銷售起算ANDA只能在原廠藥沒有專利或專利屆期情況下,才能提出
c.    ANDA廠可以在原廠NCE五年專有保護期屆滿四年時,提出申請,但必須證明原廠在「橘皮書」上所列之專利並未遭到侵犯(稱為para. IV cert.)
d.    原廠能證明其專利受到侵犯,並在ANDA提出para. IV cert.後四十五天內,提出專利訴訟,則FDA可以凍結學名藥許可,最長可達卅個月。此舉將使原廠原有之專有保護期限從五年延長至七年半。由此更可見:專利保護對新藥之作用極大,其與「專有保護期」相輔相成,兩者接力作用

五、    孤兒藥專有保護:

1983年通過的孤兒藥法(Orphan Drug Act),將「孤兒藥」界定為「某種藥物或生物製劑(統稱『藥物』)所針對治療之疾病國內患病人口不超過廿萬;或該疾病雖超過廿萬人口,但藥廠投資在開發及國內行銷上的成本,無法合理期待依賴國內銷售而回收」。「孤兒藥」乃針對「孤兒疾病」(又稱「rare disease」,稀有疾病)或無法藉由國內銷售回收成本之藥物或試劑。FDA對孤兒藥的專有保護是直接的市場專有,也就是針對同一種疾病,FDA不會批准其他新藥(§505(b)(1))、部分新藥(§505(b)(2))或ANDA學名藥。FDA一旦認定某種疾病為「孤兒疾病」,則廠商開發的「孤兒藥」自批准日起,享有七年的市場專有保護。但FDA保留三種例外狀況:
a.    如果生產廠商無法保證患者能取得該藥物(availability)
b.    如果廠商同意其他藥廠針對該疾病生產藥品(agreement)
c.    如果其他廠商之藥品能證明有較佳的臨床藥效(clinical superiority)

關於第三點「例外」,由於華府的聯邦法院在2014年時,判決孤兒藥法只承認前述兩點「例外」,判定FDA不得依clinical superiority再核准其他廠商同類型藥品申請,所以目前孤兒藥核可的例外適用標準究竟為何,尚有爭議!

六、    生物製劑專有保護:

生物製劑(或製品,biologics)簡單地說:就是取自「自然來源」(natural resources,含人體、動物及微生物)的醫療製品。雖然聽起來有點「簡陋」,但這是FDA的官式回答。目前的生物製劑分別規範於FDCA及Public Health Service Act (PHSA, 1944)兩套法律之下。2010通過的Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA)厚達兩萬頁,裡面含一個鼎鼎有名的Patient Protection and Affordable Care Act (俗稱ObamaCare) ,這裡面藏了一個玄機:根據FDA於2016年公布的方針:於2020年後,所有依據FDCA批可(或待批)的生物製劑,將通通歸納在PHSA的規範之下。生物製劑將以核發執照(license)取代之前的行銷申請(marketing application),也就是以前的NDA新藥申請,如果在2020前無法通過新藥上市審核,將改為生物製品執照申請Biologic License Application (BLA) 。

BPCIA給予生物製品12年的專有保護。這十二年的保護因為是新創的制度,FDA一直在頒發暫行性解釋(draft guidance)有幾件事值得關切:
a.    有論者以為:十二年中,前四年為資料專有保護,後八年為許可專有。也就是跟目前NDA一樣,前四年為資料專有,任何廠商不得利用原開發廠之臨床實驗資料。如果在四年後,原廠專利到期(或無專利保護),仿效廠可以遞件(505(b)(2) or ANDA),但FDA不會進行審批(許可專有)
b.    這個議題在太平洋貿易夥伴(TPP)談判中,一直是個很棘手的問題。澳洲表達強烈反對(人口稀少國大概沒有一個願意接受這麼長時間的外國藥廠宰制),強調「五年」是他們能容忍的最長保護期限,否則不惜退出談判。歐巴馬在2015年預算案中,一度提出「八年」的折衷方案,但也僅止於紙上談兵。隨著美國政治局勢改變,TPP已成過眼雲煙,此議題是否會再度發燒,且拭目以待。


「專利」或「專有」?

「專利」或「專有」都是對藥品生產者的保護。兩者互為倚仗,但很難說是雙管齊下或並肩作戰。這是為什麼筆者每思及藥品保護時,總是想到當年聽到的那句「兩條腿走路」。藥品開發過程中及上市後,未必同時有兩種保護,但最佳策略絕對是兩種保護都要有:沒有專利保護,藥品創新技術將危在旦夕;沒有專有保護,市場等於拱手讓人。別忘了「專利」在延長NDA專有保護上的臨門一腳,可以讓原本五年的市場專有,延長為七年半。而專有保護雖然號稱五年,其實FDA審核後續新藥許可時間往往會再延宕一兩年,所以新藥開發實際享有的「獨佔」(這是法規造成的效果,不是法規的原始目的)年限,前後接近廿年,這對藥廠鉅額投資不啻是個很大的誘因及回饋!雖然從經濟學及消費者保護角度上來說,藥廠作為是不是公平,是不是涉及暴利,非本篇文章重點,甚至可能也不是小國寡民如台灣者能夠有太多置喙餘地。Gilead的C肝新藥目前是全球數億患者的救星,每天一千美金的藥費讓人瞠目結舌外,更多的是心痛。(6452字;圖1)
 
參考資料:
  1. 參考資料:What is 505(b)(2)?    
  2. FDA Is Evolving On New Chemical Entity Exclusivity
  3. Harvard Journal of Law & Technology Volume 26, Number 1 Fall 2012 MEDICAL DEVICE INNOVATION IN AMERICA: TENSIONS BETWEEN FOOD AND DRUG LAW AND PATENT LAW Adam Lewin*
  4. Patent Term Extensions and Market Exclusivity 
  5. Data Protection and Data Exclusivity in Pharmaceuticals and Agrochemicals 
  6. Relative Success Rates by Drug Class: The Case for Peptides 
  7. Havard Law, Jan. 16, 2015: Patents as a spur to subsequent innovation: evidence from pharmaceuticals
  8. Finnegan: The interplay between US pharmaceutical patents and FDA law (Dec. 2010)
  9. FDA Q&A
  10. FDA draft guidelines
  11. Fundamentals of Regulatory Affairs: ch. 14 patents and exclusivity (8th ed.)

(本文作者為律師) 


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