【CRISPR基因編輯專利案】博德研究所張鋒團隊勝訴！相關授權或將重新洗牌

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科技產業資訊室 (iKnow) - May 發表於 2022年3月18日

圖、【CRISPR基因編輯專利案】博德研究所張鋒團隊勝訴！

有關CRISPR 基因編輯技術的專利訴訟案，近日，美國專利商標局PTAB裁定博德研究所（Broad Institute）、麻省理工學院和哈佛大學在真核細胞(Eukaryotic Cells)方面，勝訴！這裁決也將在相關專利授權或將重新洗牌。

當2020年諾貝爾獎化學獎得主(Jennifer Doudna及Emmanuelle Charpentier）團隊失去真核細胞CRISPR專利，這一事件也影響到股票市場。據了解，CVC 團隊敗訴的消息傳出後，該團隊諾貝爾獎得主Jennifer Doudna和Emanuelle Charpentier等創立的Intellia Therapeutics 公司股價下跌9%，而張鋒所創建的Editas Medicine公司的股價則上漲17%。

該案件的結果也影響到一些基於CRISPR 基因編輯療法的生物技術公司。若這些公司的專利授權是從CVC 團隊處取得，在此案件之後，它們將不得不重新與博德研究所團隊進行相關專利談判，這其中包括CVC 團隊所參與創立的Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics 等公司。

PTAB：CVC無法提交充分且有說服力的證據，因而裁決專利不可專利性

PTAB表示，在真核細胞方面，儘管 CVC 的發明者在 2012 年 2 月28日開發了一個系統，他們希望能在真核細胞中發揮作用，但大量證據表明，他們對如何實現這一結果並沒有明確和永久的想法。

關於，誰是第一個發明在真核細胞(eukaryotic cells)中使用單嚮導 CRISPR-Cas9 基因組工程技術的人？因美國專利審判和上訴委員會(PTAB)發現，加州大學伯克利分校使用 CRISPR 技術改變遺傳物質的研究與眾不同，因為它涉及細菌中的 DNA，而不是真核細胞。所以，美國PTAB於2月28日在一項衝突程序(interference proceeding)中裁定，以張峰為首的博德研究所(The Broad Institute) 及麻省理工學院和哈佛大學該系爭專利有效，而不是屬於另一團隊：加州大學董事會、維也納大學和 Emmanuelle Charpentier (CVC) 。

CRISPR 是一種基因編輯技術，代表 Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats。加州大學伯克利分校的 Jennifer Doudna 教授和她的同事 Emmanuelle Charpentier 以及他們在各自機構的團隊因在該技術上的開創性研究而獲得了 2020 年諾貝爾化學獎。然而，多年來，關於誰是CRISPR專利發明人一直是激烈辯論的主題。

雖然，先前發生衝突程序和隨後向美國聯邦巡迴上訴法院 (CAFC) 提出的上訴，確定 CVC 的發明者是第一個發明了具有單一嚮導 RNA 以在通用環境中切割 DNA 的 CRISPR-Cas9 系統，但目前案例涉及在真核細胞環境中具有單個 RNA 成分的 CRISPR-Cas9 系統。本次PTAB衝突程序涉及Broad專利8,697,359，權利要求項 18，或 CVC 申請 15/981,807，權利要求項 156。而CVC 的指定發明人是 Doudna Charpentier、Martin Jinek及Krzysztof Chylinski。

最終，美國PTAB裁定，CVC 未能“提供充分且有說服力的證據，證明 [有爭議的權利要求] 的每一個要素的實踐或概念為法律所定義的。在Broad證明自己付諸實踐之前。”(“to provide sufficient, persuasive evidence of an earlier reduction to practice or conception, as they are legally defined, of each and every element of [the disputed claims] before Broad’s evidence of reduction to practice.” ) 因此，根據35 USC § 102(g)，CVC 在本案中的主張被認定為不可專利。CVC 曾試圖辯稱，根據35 USC § 102(f)的規定，Broad 的主張因發明人未能正確命名而無法獲得專利，但並未說服 PTAB，也拒絕接受 CVC 關於不公平行為(inequitable conduct)的論點。[註：所謂 reduction to practice，就是專利英文裡面慣用的說法，把不具象的書面描述化成實踐的步驟]

CVC 聲稱，實際實踐的最早日期為 2012 年 8 月 9 日，概念日期為 2012 年 3 月 1 日。而Broad 的benefit date是 2012 年 12 月 12 日。CVC 表示，第一次精簡實踐發生在 2012 年 8 月通過實驗2012 年，維也納大學分子生物學中心的研究小組組長 Florian Raible 博士在斑馬魚胚胎中進行了研究。CVC 提供了證詞和電子郵件，試圖證明這些實驗將這項發明付諸實踐。但PTAB 同意 Broad 的觀點，即證據並未“將任何魚類實驗定性為成功”(“characterize any fish experiment as successful”)，並且總體上還不清楚。PTAB 寫道：“總的來說，我們發現 CVC 過分強調其發明者的孤立詞，以辯稱他們認可並讚賞 Raible 博士的研究結果。”(“In general, we find that CVC over-emphasizes isolated words by its inventors to argue that they recognized and appreciated Dr. Raible’s results,”)

CVC 還表示，到 2012 年 3 月 1 日，發明者已經在真核細胞中構想了 CRISPR-Cas9 系統，並提供了 Doudna 和 Jinek 的證詞、聲明和電子郵件來支持這點。PTAB 審查了證據，發現它表明 CVC 發明者“在認識到任何成功之前就遇到了多次實驗失敗，甚至直到 2012 年 10 月中旬。”(“encountered multiple experimental failures before they recognized any success, even as late as mid-October 2012.”)

PTAB決定還有：CVC沒有明確和永久的想法日期

儘管 CVC 的發明者在 2012 年 3 月 1 日開發了一個系統，他們希望該系統可以在真核細胞中發揮作用，但大量證據表明，他們對於如何在該日期或之後實現該結果，沒有明確和永久的想法日期。 CVC 聲稱支持該日期，因為他們對這些多重失敗的看法。

CVC 僅證明其發明者構想了在真核細胞環境中具有單一 RNA 成分的 CRISPR-Cas9 系統的機制是不夠的；取而代之的是，CVC 必須證明發明人“對一項可操作的發明有明確且永久的想法，即他們知道的系統會對所引用的真核細胞中的基因產生影響”(“had a definite and permanent idea of an operative invention, that is of a system they knew would produce the effects on genes in a eukaryotic cell recited”)。

Broad張峰團隊提交給《科學》雜誌的手稿證明進行特定成功實驗的結果

PTAB 表示，相比之下，Broad發明人張峰博士、樂聰(Le Cong)、Fei Ran、Patrick Hsu博士、Randall Platt博士、和 Neville Sanjana 博士提供的證據和證詞，確實支持精簡實踐(did support a reduction to practice)。特別是，2012 年 10 月 5 日，提交給《科學》雜誌的手稿證明這一點而進行的特定成功實驗的結果。由於 CVC 沒有提出反駁這一說法的論據，PTAB 認為，該手稿說服“足以證明 Broad 發明人實際精簡實踐”(“is sufficient evidence of an actual reduction to practice by the Broad inventors.”)。

PTAB 還駁回了 CVC 關於 Broad 發明人從 CVC 衍生發明的論點，並解釋說：

即使 CVC 發明了一種通用的 sgRNA CRISPR-Cas9 系統，他們在本次訴訟中也擁有許多無可爭議的專利（參見 CVC Opp. 5, Paper 2657, 37:4–6；參見 Broad Reply 5, Paper 2745, 3:18– 19），他們有一個意圖並希望 CRISPR-Cas9 系統可以在真核細胞中工作（參見 CVC Opp. 5, Paper 2657, 10:1-18:17），我們不相信技術特徵的確定取得成功的必要條件是無關緊要的(we are not persuaded that the determination of technical features necessary to achieve success is irrelevant.)。相反，這些特徵的確定表明 Broad 的發明者對真核細胞中的系統有明確和永久的想法，這導致他們比 CVC 發明者更早地實際精簡實踐。

PTAB：CVC聲稱Broad 的專利根據 35 USC § 102(f) 無效主張，不成立
最後，CVC 聲稱Broad 的專利根據 35 USC § 102(f) 無效主張，基於 Broad 的前專利代理人宣誓聲明，CVC 聲稱該聲明與所涉及的專利和申請相衝突。但 PTAB 得出的結論是，“沒有對 Broad 所涉及的claims請求項以及每個聲稱的共同發明人的所謂貢獻進行實際分析，所以CVC 的論點完全沒有說服力。”(“[w]ithout an actual analysis of Broad’s involved claims and the alleged contributions of each asserted co-inventor, CVC’s argument is completely unpersuasive.”) (1855字；圖1)

參考資料：
THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA et al. v. THE BROAD INSTITUTE, INC et al. [Patent Interference No. 106,115 (DK) Decision On Priority] . 2022/2/28.
博德研究所张锋团队胜诉CRISPR基因编辑专利案，相关授权公司或重新洗牌。MIT科技評論，2022/3/16。
美國上訴法院維持原判張鋒團隊贏了CRISPR專利糾紛。iKnow科技產業資訊室，2018/9/20。
CRISPR加入MPEG LA專利池授權模式與專利佈局。iKnow科技產業資訊室，2017/7/26。

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