CAR-T引爆腫瘤治療戰火、台廠拚突圍
科技產業資訊室 (iKnow) - May 發表於 2017年10月30日
針對癌症末期患者或無藥可醫的患者做細胞治療，不需長期的治療時間，同時產生的副作用較小，腫瘤治療CAR-T療法屢創新里程碑，近幾個月來美國食品藥物管理局（FDA）接連批准諾華（Novartis）、吉利德（Gilead）所併購的凱特（Kite）旗下CAR-T療法上市，而台廠是否能在這場CAR-T療法的戰役中突圍，也備受矚目。
CAR-T療法全名「嵌合抗原受體重組T細胞」（chimeric antigen receptor T-cell），主要製程是指從病人身上分離出免疫T細胞，用基因工程技術，將T細胞加上「導航」、大量培養，並回輸患者體內，而這樣的CAR-T細胞能夠辨識並進一步殺死癌變細胞，達到治療的效果。當前的CAR-T療法多針對血癌領域，國際大廠如諾華、Juno、Kite等，多投入血癌治療，例如諾華Kymriah為例，療法鎖定的就是「急性淋巴性白血病」（ALL）。
根據EvaluatePharma預測，目前全球抗腫瘤市場規模約1,000億美元，但在免疫治療興起下，初估2020年全球腫瘤市場規模可望達到1,500億美元。其中，以CAR-T為代表的細胞免疫療法，預估在2020年可達到150億美元規模。
美國CAR-T療法引爆腫瘤治療戰火
諾華CAR-T療法產品Kymriah首次FDA批准上市
CAR-T療法在今年(2017)7月才正式引爆戰火，7月間美國FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會以「十比零」投票結果，一致推薦諾華開發的CAR-T療法產品Kymriah上市，邁入下一新里程碑。諾華於2017年8月30日宣布，其CAR-T治療白血病產品Kymriah也於美國FDA首次批准上市。並成功治療病童。也因此，被譽為是繼免疫檢查點抑制劑（PD1/PDL1）之後，另一個革命性的腫瘤治療法。然而，療程價格$47.5萬美金。
Gilead旗下Kite開發的CAR-T產品Yescarta
美國藥廠吉利德（Gilead ）於2017年8月28日宣布，不惜巨資以119億美元現金收購同樣發展CAR-T療法的美國生物製藥公司Kite。之後，10月18日FDA也批准Gilead旗下子公司Kite開發的CAR-T產品Yescarta上市。然而，療程價格$37.3萬美金。
Yescarta的適應症是「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」（Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)），所針對的患者是經其他療法無明顯改善的成年病人，這是今年全球第二個獲准上市的CAR-T方法，也是全球第一個用於「非霍奇金氏淋巴瘤」 (NHL) 的細胞療法。
我國「人體試驗管理辦法」
台灣針對細胞治療，雖於2014年及2015年，衛生福利部就分別公告了《人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準》、《人類細胞治療產品查驗登記審查基準》及《人類細胞治療產品捐贈者合適性判定基準》。且去年(2016)衛生福利部公告新增「人體試驗管理辦法」，讓目前進行免疫細胞療法研究的醫師可額外替患者做細胞治療，針對無藥可醫的癌症末期患者，即俗稱的恩慈條款。目前國內約有7~8個免疫細胞療法新藥實驗中。今年7月又公告了《細胞及基因治療產品管理法草案》，且明定細胞治療產品臨床試驗申請需有試驗送件前諮詢。然而對於幹細胞生產卻仍無一通用標準，目前台灣所有幹細胞相關產品都仍在臨床試驗階段，其試驗數已占細胞治療總數的34%。
台廠拚突圍
近日，台廠有多家公司切入CAR-T療法市場，包括：育世博、震泰生醫、源一、鑫品等。且已有多家台廠瞄準中國大陸CAR-T療法市場，並已經布局多時，與大陸地區三甲型醫院合作、針對淋巴瘤適應症進行研究型試驗。如今，而究竟誰能搶得先機，值得進一步觀察。
源一公司
其中，源一公司將先在兩岸啟動臨床試驗，有機會成為首家在台申請CAR-T臨床（IND）的生技公司。源一技術來自德國科隆大學（UKK），在臨床前試驗取得不錯的數據，選擇從實體腫瘤治療領域切入，鎖定腸胃腫瘤領域，鎖定CEA癌胚抗原，開發專屬的CAR-T療法，第一個適應症，有可能選定胰臟癌、大腸癌等。
過去，大陸西南大學也曾以該技術做過學術型的人體臨床研究，在人體安全性方面應無疑慮，未來源一也將繼續在兩岸進行有關研究，最快明年(2018)申請兩岸人體臨床試驗。下一步，源一將先在台灣進行學術型臨床研究，目前正在與高醫、榮總洽談合作，而大陸方面則將選擇在上海的三甲型醫院進行，最快明年上半年正式申請人體臨床。
鑫品生醫
鑫品生醫，CAR-T免疫細胞療法已完成的體外與動物實驗，於2016年11月宣佈與台大醫院及山東省聊城市人民醫院完成簽約，將在兩岸同步開展血癌CAR-T免疫細胞療法臨床試驗。鑫品表示，除在台大醫院建立CAR-T細胞體外培養平台，作為未來開發治療血癌、淋巴癌等藥物之運用。
大陸山東省聊城市人民醫院則啟動第一、二期人體臨床試驗，以CAR-T 技術治療再復發或無任何藥物可醫治的血癌與淋巴癌末期患者30名進行試驗。由於鑫品CAR-T為一次性療程的特色，前期數據將可盡快取得。
育世博、震泰結盟攻免疫細胞療法
育世博於2016年底，由楊育民(前羅氏製藥全球技術營運總裁)與旅美創業家蕭世嘉所創立，專攻於免疫細胞抗體鍵結技術及新藥開發。首個開發項目是用於治療卵巢癌，預計2018年以前能完成人體臨床前的所有毒理和劑量遞增試驗，並申請在台灣和美國進行人體臨床。育世博已被鴻海集團旗下永齡健康基金會H.Spectrum加速器相中，進行育成孵化。
震泰由李冬陽所創辦，曾任職於中天集團旗下的泉盛和協和新藥，他曾跟隨享譽國際的血管新生之父，已故美國哈佛大學教授Dr. Judah Folkman進行藥物開發，參與開發年銷售總額超過150億美元的3項血管新生抑制劑藥物。
有別於諾華藥廠是以病毒作為載體的方式，震泰以最新一代無病毒載體技術，未來將大幅縮短治療流程並降低治療費用，而育世博則利用抗體結合細胞治療的創新概念，改善現有細胞免疫治療之不足，預期兩家的結盟，產生的資源互補效應，將可加速CAR-T的開發。目前，震泰與育世博分別被美國波士頓孵化器及鴻海旗下永齡健康基金會H.Spectrum加速器相中，進行育成孵化。
結語
由於，CAR-T療法是一種高度客製化的藥物生產模式，因此藥價高昂，每個病人的治療費約50萬美元，但未來，在更多新創生技業者及資金投入之下，應該可以漸進式降低治療費。
就CAR-T而言，目前主要問題是適應症還太少，且療程費用太高昂。所以，台灣醫藥業者若能避開歐美大廠已投入的適應症，從華人或亞洲病患的常見病症切入，未來市場空間也很大。(1296字；圖1)
[註解]
相較於傳統化療或標靶治療之不同，免疫療法是透過「活化宿主免疫系統」來達到抗癌效果，可分成「免疫檢查點療法」及「細胞免疫療法(CAR-T)」兩種。「免疫檢查點療法」，能解除腫瘤對免疫系統的抑制作用，促使CD8-T細胞活化，進而抑制並破壞腫瘤細胞，這類型藥物近年陸續被美國FDA核准上市，從2014年第一個針對免疫檢查點CTLA-4的藥物Yervoy上市後，至2017年已有六個同類產品問世，包括Yervoy、keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinizi及Bavencio。「細胞免疫療法CAR-T」從患者身上分離T細胞，利用基因工程技術進行改造，使T細胞能夠辨認患者腫瘤細胞的抗原並攻擊消滅腫瘤。2017年8月及10月，美國FDA先後核准了諾華（Novartis）的Kymriah用以治療急性淋巴細胞白血病以及吉利德（Gilead）的Yescarta用以治療瀰漫型大B細胞淋巴瘤。
參考資料：
Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell ALL that is refractory or has relapsed at least twice. Novartis, 2017/8/30.
The FDA Approves a Second CAR-T Therapy, Cheaper than Novartis’. Labiotech, 2017/10/19.
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