各大藥廠湧入FcRn自體免疫治療藥物競賽
科技產業資訊室 (iKnow) - May 發表於 2020年9月17日
圖、自體免疫性疾病說明圖
對於嬌生公司而言，更是為了鞏固其在該領域的競爭地位。目前，嬌生至少擁有5 種被認可的自體免疫治療藥物，針對30 多種覆蓋兒童和成人的自身免疫性疾病，其中就包括免疫藥物Remicade 和銀屑病新藥Stelara。但是近年來，由於Remicade 仿製藥的競爭，該產品線而受到威脅。因此，嬌生須另尋一個新的增長點。
隨後，嬌生揭露這筆收購Momenta的主要原因，就為一款名為nipocalimab（M281）的抗FcRn 藥物，這是一種新型的治療自身免疫性疾病的藥物，針對重症肌無力、自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）和胎兒及新生兒溶血性疾病的臨床開發中。還有，Momenta另一項資產，就是高唾液酸化的人類免疫球蛋白G m234，針對在免疫性血小板減少性紫癜（ITP）的臨床藥物。
原先，Momenta計劃明年(2021)在重症肌無力中開始進行nipocalimab的3期試驗，但因其遠遠落後於Argenx。因此，嬌生認為nipocalimab（M281）抗FcRn 藥物具有競爭優勢而決定收購。Argenx公司主要開發FcRn抗體藥物。
近年來製藥行業的FcRn 抗體相關收購及合作大事件：
- 2018 年8 月，罕見病藥物研發商Alexion斥資4億美元收購了Syntimmune而取得進入FcRn 抗體藥物領域 (IgG4 單抗SYNT001)，又因COVID-19疫情而進入wAIHA的2期臨床試驗。
- 2018 年12 月，強生在cusatuzumab（ARGX-110）與Argenx取得獨家授權合作，針對重症肌無力中FcRn藥物efgartigimod的第3期數據，並準備在2020年底前獲得FDA批准。
- 2020年5 月，和鉑醫藥（Harbour BoiMed）宣布針對FcRn 的藥物batoclimab 已經完成1b/2a 期臨床研究階段，對首批患者施藥。
- 2020年5 月底，荷蘭生物製藥公司Argenx 宣布研發的FcRn 抑製劑efgartigimod，針對廣義重症肌無力的第3 期臨床試驗已近完成階段，有望在今年底獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）核准。
- 2020年9 月9 日，比利時製藥公司UCB 公佈其抗FcRn 藥物rozanolixizumab，針對原發性免疫性低血小板患者的2 期臨床試驗結果，患者血小板數目有明顯改善。
- 2020年6 月30 日，IMMUNOVANT 公司的相關產品IMVT-1401, 已經在重症肌無力、甲狀腺眼病和自身免疫性溶血性貧血，進入了臨床2 期階段。
- 2020年8 月19 日，嬌生(Johnson & Johnson) 以65億美金溢價70%現金收購製藥新創公司Momenta pharmaceuticals Inc. (專注於治療免疫藥物開發)，該收購背後關鍵原因就為取得FcRn抗體技術。
為何吸引各大藥廠湧入FcRn抗體競賽？
其實，FcRn抗體藥物是一種自身免疫性疾病的革命性療法。根據投資銀行SVB Leerink 分析師估計，到2030 年，這類治療自身免疫性疾病的藥物僅在美國的銷售額就可達到200 億- 250 億美元。根據統計，全球約1.95 億人患有此類型的自身免疫性疾病，其中許多屬於罕見病。
自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。諸如重症肌無力、溶血性疾病和其他嚴重的皮膚病、風濕病和腎病，都屬於自身免疫性疾病的範疇。
和鉑醫藥CEO 王勁松博士曾說，FcRn抗體藥物是一種革命性的藥物。以前以一病一藥的治療，而FcRn藥物可以針對70 種以上的自身免疫疾病進行治療，這也正是其最大的優勢。
一種藥能治療70 多種疾病？
FcRn (新生兒Fc 受體) 最初在新生兒胎盤中發現，它在人體中的主要作用相當於搬運工，即把母體的免疫球蛋白G(IgG)輸送給胚胎，從而獲得免疫能力。之後在渡過新生兒期後，FcRn 的功能發生了變化。由於，人體不需要再從母體獲得IgG，它就成為人體IgG 的“維持器”——FcRn 的存在，就是能夠讓人體內的IgG 維持在較高的水平。
由於，免疫球蛋白IgG 在人體內有著重要的免疫作用，能夠清除入侵人體的致病性細菌和病毒，但它也是引發自身免疫性疾病的兇手。如果它攻擊人體的肌肉組織，就會出現重症肌無力；倘若嬰兒患有先天性血小板缺失，這也與IgG 有關。
但是，據康寧傑瑞CEO 徐霆博士研究，FcRn可以通過減緩IgG 在溶酶體的降低速度，而延長IgG 的半衰期。一般來說，由於FcRn 的存在，IgG 可以保留21-28 天。對正常人而言，IgG 在血液中保持21-28 天並無壞影響，但對具有自身免疫性疾病的患者來說，這便是疾病的根源，因此從直接降低IgG 在血液中的含量來治療自身免疫性疾病。
據徐霆研究，雖然人們已經知道自身免疫性疾病由IgG 引起，但是卻無法針對性地直接降低IgG 的水平，因為IgG 與其他免疫蛋白混合在一起，無法實現精準打擊。當前常用的療法是注射激素抑制人體的免疫功能，用“一損俱損” 的方式治療自身免疫性疾病。但是，注射激素的副作用相當大，長時間注射會導致內分泌紊亂而造成全身浮腫。因此，抑制免疫系統還要權衡抑制的程度，能達到恰恰到位。
而靶向FcRn 藥物能對IgG進行精確打擊，將會徹底解決難以控制抑制量的難題。據徐霆研究，FcRn 抗體藥物是一種特殊的抗體，使IgG 在人體血液中的停留時間降低到3-7 天。也就是，FcRn 抗體藥物能夠搶先與FcRn 結合，從而阻斷FcRn 與IgG 的結合，最終讓它失去對IgG 的維持功能。
更重要的是，這種降低IgG 的治療方式並不會帶來副作用。一般來說，把人體內IgG 的水平降低到正常值的30%，就可以達到較好的治療效果。由於人體“冗餘機制” 的存在，藉由降低IgG 的治療方式將過量的IgG 抑制住，因此，既能保持人體正常的免疫功能，也就抑制住70%冗餘部分。
ACROBiosystems公司開發一系列重組Fc受體蛋白，認為治療性抗體的功效不僅取決於其Fab片段結合目標抗原的活性，還取決於其Fc片段與Fc受體的相互作用。Fc片段與FcRn（FCGRT&B2M）受體的親和力可以預測抗體的半衰期，而Fc片段和FcγRⅢA（CD16a）的結合會影響抗體依賴的細胞調和的細胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity）。也就是，優化抗體結構，篩選獲得和Fc受體親和力最理想的抗體，是發展治療性單株抗體不可或缺的重要途徑。
如何評估哪一種FcRn 抗體藥物的效果更好？
徐霆表示，還是須看到具體的臨床實驗數據。但是對於此類藥物，對其藥效評價可從兩個方面來看：一是FcRn 抗體藥物的半衰期是多久？二是每次需要注射的量是多少？當然好的藥物，須有更長的半衰期，而且每次需要注射的量更少。注射頻率一周一次和一個月一次，患者的感受是不同的。同理，如果需要注射的劑量較大，則會給患者造成更重的經濟負擔。
自身抗體為何攻擊人體組織？目前該問題沒有明確的解釋，可能是一個多病因因素導致的複雜疾病，可能與遺傳有關，也與環境有關，細菌和病毒的感染同樣能誘發自身免疫性疾病。
儘管FcRn 這類新型抗體藥物具有巨大的需求，甚至正研究FcRN抗體治療新冠病毒。但要真正實現治療七八十種自身免疫疾病，還需要漫長的時間進行臨床試驗，驗證其安全性和有效性。(1952字；圖1)
參考資料：
一種藥物有望治療70多種疾病？被稱為“革命性療法”的FcRn抗體藥引前沿創新企業競賽。MIT科技評論，2020/9/17。
Johnson & Johnson to Buy Momenta for $6.5 billion. Eyewire News, 2020/8/19.
Johnson & Johnson to Acquire Momenta Pharmaceutical Inc. for $6.5 Billion. Gene Online, 2020/8/19.
Alexion 12億美元收購Syntimmune，重建罕見病研發管線正在路上！微文庫，2018/10/7。
ACROBiosystems – Fc受體蛋白質。Tokyo Future Stlye.
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