淺談人類冠狀病毒疫苗開發策略

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科技產業資訊室 (iKnow) - 洪長春發表於 2020年9月7日

圖、淺談人類冠狀病毒疫苗開發策略

目前COVID-19持續在亞洲乃至全球蔓延，在此傳播的關鍵時期人們迫切需要新的疫苗。回顧過去在二十一世紀的每十年中，都出現一次新的主要冠狀病毒流行病，例如：2000年代的SARS，2010年代的MERS以及現在的COVID-19。本文從SARS疫苗的專利佈局及根據產品的先前經驗之基礎上，探討未來COVID-19疫苗的目標產品概況，提供給產業界投入研發之參考。

一、前言
冠狀病毒(Coronavirus, CoV)是一種包膜病毒，屬於網巢病毒目(Nidovirales)內冠狀病毒科(Coronaviridae)的正冠狀病毒亞科(Orthocoronavirinae)子家族，分為四類：α、β、γ、δ。冠狀病毒起源於禽類(avian)和哺乳動物(mammalian)，但在人類引起感染的人類冠狀病毒(Human Coronaviruses, HCoV)共有6種，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoV-NL63、SARS-CoV及MERS-CoV 。HCoV具有包膜核衣殼(enveloped nucleocapsid)的正單鏈RNA基因組((+)-ss, positive single stranded )，其長度為22-32 kb。最近一項研究報告(K. Rao等, 2020)，顯示冠狀病毒起源於蝙蝠，引起嚴重和致命的肺炎(pneumonia )和細支氣管炎(bronchiolitis)，特別是在成人、兒童和免疫力較弱的患者。實際上，該病毒的目標部位是動物和人類的呼吸道(respiratory )和腸道(enteric tracts)。從臨床經驗的歷史上已經證明，HCoV感染與輕度的上呼吸道部位有關，由HCoV-229E和HCoV-OC43所引起，以往報導調查兩種新穎的HCoVs病毒，均與呼吸道疾病有關，第一種是與慢性肺部疾病有關的HCoV-HKU1；第二種是引起世界各地的兒童及成年人上下呼吸道疾病的HCoV-NL63。2003年被鑑定為導致嚴重急性呼吸系統綜合症威脅生命的新型SARS-CoV，重新定義了HCoV的歷史存在。之後於2012年中東地區爆發呼吸綜合症冠狀病毒(MERS-CoV)，其症狀與急性肺炎和偶發性腎衰竭有關。這些發現顯示冠狀病毒存在於自然界中，成為潛在的人類病原體。

2019年12月，一群原因不明的肺炎患者與中國武漢的海鮮批發市場有關，對肺炎患者樣本進行無偏差測序，發現了以前未知的β冠狀病毒(N.Zhu等,2020)，從人類的氣道上皮細胞(airway epithelial cells)分離出一種新型的冠狀病毒，利用光學顯微鏡和透射電子顯微鏡觀察染色的病毒顆粒，通常顯示出球形，直徑約在60至140 nm之間變化，病毒顆粒具有明顯的刺突(spikes)，約9至12 nm，使病毒體形狀看似太陽日冕的外觀。從切片中發現細胞外游離病毒顆粒和在細胞質(cytoplasm)膜結合囊泡(membrane-bound vesicles)中充滿病毒顆粒的包涵體(inclusion)，觀察到之形態與冠狀病毒科一致。

二、流行病和病理學研究
冠狀病毒是廣泛分佈於人類、其他哺乳動物和鳥類中，並引起呼吸系統、腸道、肝臟和神經系統疾病，其中四種病毒株-229E、OC43、NL63和HKU1普遍存在，通常會在具有免疫能力的個體中引起普通感冒症狀，其他兩種病毒株SARS-CoV和MERS-CoV起源於人畜共患病(Zoonotic sources)，有時與致命疾病有關。2019年12月以來，世界正在經歷新型冠狀病毒(2019‑nCoV)在全球的迅速傳播，許多科學家、公共衛生從業人員、臨床醫生和衛生官員都在爭相了解這種病毒的性質。2020年1月30日，世界衛生組織(WHO)宣布2019‑nCoV爆發是國際關注的第六次公共衛生突發事件，原因是該病毒透過飛沫(droplets)和直接或間接接觸在人與人之間傳播，並具有很大的潛力導致大流行病(pandemic disease)。從上呼吸道的病毒散出(viral shedding)，症狀初次發端到症狀的患者可以持續1-3週，無症狀的患者或有症狀的帶原者有可能將病毒傳播給他人。目前WHO將該病毒命名為COVID‑19，而國際病毒分類學委員會(International Committee on Taxonomy of Viruses)已將其重命名為嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome‑coronavirus , SARS‑CoV‑2)( A. M. Somily & A. S. BaHammam, 2020)。COVID-19的基因組序列顯示與SARS‑CoV具有80％的相似性，而與MERS‑CoV僅具有50％的相似性。與SARS-CoV一樣，COVID-19表現出與在中國蝙蝠中發現的SARS樣冠狀病毒(β-coronavirus屬)約89％的核苷酸(nucleotide)相似，兩種冠狀病毒均與在人類肺部中發現相似的血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)受體結合，並且均顯示約30 kb的基因組(W. H. Chen, U. Strych, P. J Hotez & M. E. Bottazzi, 2020)。因此歸類上COVID-19和SAR‑CoV(譜系B)及MERS‑CoV(譜系C)同屬於β- CoV，但在sarbecovirus亞屬(subgenus)形成進化枝，成為感染人類冠狀病毒家族的第七個成員。目前，未知COVID-19和SARS-CoV之間的序列相似性是否轉化為相似的生物學特性，包括大流行潛力等。表1所示為HCoV類的流行病學和病理學研究資訊。從表中可看出MERS-CoV的死亡率比SARS-CoV的死亡率高出4倍之多，潛伏期約在2-11天，MERS-CoV藉由單峰駱駝作為病毒從蝙蝠傳播到人類的中間體，人與人之間的傳播並不頻繁，這可能是因為二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP4)(細胞進入受體)表達在人體下呼吸道中較低有關( J. Reguera等, 2014)。

表1 HCoV類的流行病學和病理學

HCoV類別	病徵 (Symptoms)	死亡率	潛伏期（天）	中位死亡時間（天）
229E	不適，頭痛，流鼻涕，打噴嚏，喉嚨痛，發燒和咳嗽		2-7
OC43	頭痛，不適，流鼻涕，打噴嚏，喉嚨痛，發燒和咳嗽		2-7
NL63	咳嗽，流鼻涕，呼吸急促，發燒性缺氧，阻塞性喉炎		2-6
HKU1	發燒，流鼻涕咳嗽，呼吸困難		2-6
SARS-CoV	發燒，頭痛，不適，發冷，咳嗽，呼吸困難，呼吸窘迫，腹瀉	9	2-13	24
MERS-CoV	發燒咳嗽，發冷，喉嚨痛，肌肉痠痛，關節痛，呼吸困難性肺炎，腹瀉和嘔吐	36	2-11	15

資料來源: K. Rao等(2020)，本研究整理

由於冠狀病毒的高流行和廣泛分佈，大規模基因組(genomes)的基因多樣性(genetic diversity )和頻繁重組(frequent recombination)，以及人與動物之間的界面活動增加，同時因為頻繁的跨物種感染和偶然的外溢事件，新型冠狀病毒很可能會定期在人體內出現，因此新興和重新出現的病原體將是未來公共衛生面臨的全球挑戰。

三、疫苗專利佈局
根據生物科技創新組織(Biotechnology Innovation Organization, BIO)最近發布(J.Allen, 2020)正在研究疫苗的成員公司名單，超過一半的新療法或公司似乎是小型企業，這是美國生醫產業一個獨特面向。隨著新型冠狀病毒COVID-19全球大流行並威脅人類生命財產安全之際，由哥斯大黎加政府提出建立自願型專利池的概念(何思穎、張小玫,2020)，透過WHO主持下吸引政府、業界、大學和非營利組織加入疫苗開發的自願性機制，並由聯合國支持的藥品專利聯盟(Medicines Patent Pool)擴大其授權範圍，將COVID-19產品納入專利池，未來可提供給藥品製造商有關COVID-19產品的授權許可。本研究針對冠狀病毒疫苗申請美國專利進行檢索，截至2020年6月底共計175件申請案，其中用於人類疫苗之專利有35件。表2所示為SARS-HCoV疫苗相關美國專利申請案，其中有5件核准案，其餘15件尚在申請中，共計20件。

表2 SARS-HCoV疫苗相關美國專利申請案

專利號/申請號	申請年	現有專利權人	技術特徵	適應症	功效
US20070116716	2004	Agency Science Tech & Res.(SG)	新型成熟糖基化棘突蛋白(glycosylated spike protein)的冠狀病毒	治療患有SARS及檢測SARS冠狀病毒感染	成本有效地大規模生產/對目標區域具有高度敏感性和特異性
US20090214587	2005	Post Genome Inst Co Ltd \| Chemo Sero Therapeut Res Inst(JP)	SARS冠狀病毒基因的新型重組病毒	預防SARS冠狀病毒感染	基因編碼結構含SARS冠狀病毒的刺突蛋白偽裝成病毒顆粒
US20080267992	2004	Sun Yat-Sen University (CN)	利用SARS冠狀病毒刺突基因的複製缺陷型腺病毒為載體的SARS病毒疫苗	臨床預防SARS感染	安全和方便使用不限於肌內注射
US20100233250	2008	Institut Pasteur \| Smithklinebeecham Plc (FR)	組合物含免疫原性SARS冠狀病毒S(spike)多肽或片段或變體,含脂多醣(lipopolysaccharide), 皂苷 (saponin)和脂質體(liposome)的佐劑	預防或治療SARS或SARS冠狀病毒S相關疾病	新型疫苗
US20060257852	2004	Glaxosmithkline Biologicals SA (US)	新型分離的SARS刺突多肽,Env多肽	治療患有SARS的患者	用作SARS的疫苗
US20060143719	2005	Institut Pasteur(FR)	模型系統包括感染引起SARS冠狀病毒的金倉鼠(golden hamster)	篩選抗SARS冠狀病毒的藥物或疫苗產品	動物含冠狀病毒的病毒RNA
US20080206283	2004	Shenzhen Yuanxing Bio Pharm Co. Ltd(CN)	根據冠狀病毒基因組，部分序列，表達的多肽，抗體或腺病毒之DNA疫苗	預防或治療SARS疾病	檢測探針含約30個
US8828929	2009	Univ Saitama(JP) \| Nof corp. (JP) \| National Institute for Industrial Science and Technology(JP)	新SARS冠狀病毒的CTL表位肽，包含SEQ ID NO: 10, 11, 12, 13, 15, 17, 18, 23 or 24	治療SARS冠狀病毒感染	新型疫苗
US20060140971	2004	MD lab co Ltd(KR) \| Korea Research Institute of Bioscience & Biotechnology(KR) \| Bioleaders corp(KR) \| Bioleaders Japan corp(JP)	表面表達載體包含編碼聚-γ-butyric acid synthase複合物的pgsB，pgsC和pgsA基因中的任一個，兩個或多個，以及編碼SARS冠狀病毒的刺突抗原蛋白或核衣殼抗原蛋白的基因	治療SARS	新型載體和疫苗
US20120045469	2009	GlaxoSmithKline Biologicals S.A.(BE)	SARS冠狀病毒之刺突多肽和油包(O/W)水型乳化佐劑如代謝油之免疫原性組合物	預防或治療SARS或其相關疾病	疫苗組合物誘導免疫保護反應而沒有明顯的不良副作用
US7618802	2006	Univ North Carolina(US)	SARS冠狀病毒的新核酸	--	用作免疫原和/或疫苗和/或表達異源核酸
US20100150923	2006	Chinese Acad Med Science(CN)	新融合蛋白的重組SARS冠狀病毒之結構蛋白是在哺乳動物細胞株中高表達刪除優化的S蛋白基因	獲得的基因和蛋白質可預防SARS病毒感染,診斷試劑盒以及製備可預防SARS-CoV的抗體	容易地產生特別安全有效的抗病毒疫苗
US20060154243	2006	Crucell N.V.(NL)	SARS-CoV的新抗原肽(antigenic peptide)，包含給出定義的15個氨基酸序列	診斷，治療或預防SARS-CoV感染	核酸分子編碼的肽/融合蛋白/共軛物或抗體製備的新組合物
US7361747	2004	Univ Hong Kong(CN)	分離新的核酸分子，其由SEQ ID NO：1的核苷酸序列至少12個連續核苷酸組成，為編碼SARS相關冠狀病毒樣病毒的新型核酸分子	診斷和治療SARS	新的核酸和肽，疫苗和組合物
US8541003	2004	Sanofi SA(US)	新分離的SARS蛋白或載體，例如在體內或體外表達蛋白質的質粒或重組病毒(如重組桿狀病毒)，例SARS蛋白或在體內和/或體外DNA質粒(plasmid)表達該蛋白的載體	診斷，預防或治療SARS病毒感染，	新型SARS蛋白或載體也可用於免疫流感或肺炎球菌病毒感染
US7429656	2006	Univ Hong Kong(CN)	新型分離的核酸分子為完全定義的21(SEQ ID No. 2, 3 7 和11),22和23(SEQ ID No. 8, 9 和10)核苷酸的序列組成	抑制SARS病毒在細胞中的感染或複製	新的核酸和肽，疫苗和組合物
US20060286124	2005	ID biomedical corp Quebec (CA)	疫苗組合物包含多價融合冠狀病毒免疫原多肽和佐劑，如蛋白體或Protollin (RTM)。	治療和預防冠狀病毒和SARS-HCoV引起的感染	有效保護免疫應答,誘導至少一種特異性結合冠狀病毒S蛋白免疫原的抗體
US20080063664	2006	ACADEMIA SINICA(TW)	在質粒轉染的Vero細胞中表達病毒結構蛋白來產生哺乳動物宿主病毒的VLP，該質粒包含編碼該病毒結構蛋白組合的核苷酸序列	製備SARS-CoV疫苗組合物	生成宿主病毒的VLP(病毒樣顆粒)
US20060292178	2005	Agency science tech & res(SG)	新分離的冠狀病毒組特異性多肽7a或3b	診斷治療或預防SARS冠狀病毒感染	競爭性結合測定法可用於篩選
US20070053878	2004	Coronovative BV(NL)	新型分離的哺乳動物+ss(單鏈)RNA病毒(SARS) 包含一個或多個序列	診斷，預防或治療SARS病毒感染或非典型肺炎	藥物組合物含病毒，核酸，載體，宿主細胞，蛋白質分子或其片段，抗原或抗體
US20090017069	2008	Lilly (ELI) & Co. (原專利權人Lipid sciences Inc)(US)	具有脂質包膜(lipid envelope)或膜的感染劑	治療患有HIV，B型或C型肝炎和其他脂質編碼病毒如HCoV	血漿蛋白不會變性，酶活性也不會改變

資料來源:本研究整理與分析

從表2可以歸類SARS-HCoV疫苗專利佈局於刺突蛋白基因部分有新型的重組刺突蛋白基因、刺突基因複製缺陷型腺病毒載體、編碼刺突或核衣殼抗原蛋白基因等；專利佈局於刺突蛋白合成部分有糖基化刺突蛋白(glycosylated spike protein)、重組結構蛋白之融合蛋白、免疫原性多肽、片段或特異性多肽7a或3b、CTL表位肽(Cytotoxic T cell epitope peptide)、新抗原肽等；專利佈局於新核酸分子或載體部分有細胞表面表達載體、病毒樣或完全定義的核苷酸序列之新核酸分子、體內和/或體外DNA質粒表達載體、質粒轉染的Vero細胞中表達宿主病毒的病毒樣顆粒(VLP)等。值得一提的是我國中央研究院有1件專利是生產哺乳動物宿主病毒的病毒樣顆粒(VLP)。

四、疫苗開發策略及進行中開發計劃
冠狀病毒含有包膜刺突(envelope spike, S)糖蛋白(glycoprotein)負責CoV細胞進入(cell entry)和宿主之間的傳播，可介導CoV顆粒與細胞表面受體分子的結合以及用融合(fusion)的膜穿透(membrane penetration)( J. Reguera等, 2014)。為有效進入宿主細胞，CoV會附著在特定的細胞表面受體分子上，利用大量的細胞表面分子穿透宿主細胞。SARS-CoV和SARS-CoV-2兩者表現出高度的基因相似性，並與同一宿主細胞ACE2受體結合，在此基礎上根據SARS-CoV疫苗的先前經驗，早日制定潛在的SARS-CoV-2疫苗策略。SARS-CoV疫苗早期開發的主要障礙之一是發現嗜酸性細胞浸潤(eosinophilic infiltration)或感染性增加(increased infectivity)等形式的不良免疫增強作用(W. H. Chen, U. Strych, P. J Hotez & M. E. Bottazzi, 2020)，據認為這是在用完整病毒疫苗甚至是完整的刺突蛋白疫苗免疫後挑戰性感染而發生的。該發現的基礎仍在調查中，但是鑑於這種現象也出現在完整病毒呼吸道合胞病毒(whole virus respiratory syncytial virus，RSV)疫苗中，因此並不令人感到意外。因此，任何疫苗目標產品概況(target product profile, TPP)如表3所示，必須充分考慮安全性，以避免免疫增強作用：

表3 疫苗目標產品概況(TPP)

最小化不需要的免疫增強

適合於前線醫護人員

適合於大於 60歲以上的成年人或潛在的糖尿病或高血壓患者

適合於庫存(stockpiling)

資料來源: W. H. Chen, U. Strych, P. J Hotez & M. E. Bottazzi, 2020

SARS-CoV或SARS-CoV-2疫苗TPP的一個關鍵要素是預期的目標人群。當前最有可能得到COVID-19或健康狀況嚴重惡化的是前線醫護人員、60歲以上的人或患有糖尿病和高血壓的人。因此，可以優先考慮這些人群進行疫苗臨床試驗或許可的工作。另外一個特徵是對於當前的流行病或大流行，可能無法及時獲得用於COVID-19的新疫苗。因此應使產品可供潛在的庫存。根據這些目標產品的關鍵要素或特徵，為全球健康安全或防疫而開發和生產的疫苗，通常認為比傳統的兒童和成人疫苗的利潤更低。因此，幾乎沒有大型跨國製藥公司對進入這一領域表示過前期的商業興趣。表4所列為正在開發的主要COVID-19疫苗，這些訊息來自於公司資料或可公開獲得的文件。

表4 主要的COVID-19疫苗開發計劃

疫苗類別	聯盟(Consortium)	候選疫苗(Candidate vaccine)
完整病毒疫苗	Janssen (Johnson & Johnson)	使用AdVac®和PER.C6®技術的腺病毒載體疫苗
完整病毒疫苗	Codagenix/Serum Institute of India	減毒活疫苗
亞基疫苗	University of Queensland/CEPI	使用Molecular Clamp平台的蛋白質基疫苗
	Novavax	重組納米粒子技術
	Clover Bipharmaceuticals	使用Trimer-Tag技術的S-三聚體重組蛋白
	Baylor College of Medicine, Fudan University, New York Blood Center, Univ Texas Medical Branch	冠狀病毒RBD蛋白為主的疫苗
	Vaxart	使用專有的VAAST平台的口服重組蛋白疫苗
核酸疫苗	Inovio/Beijing Advaccine Biotechnology Co./CEPI	DNA疫苗(INO-4800，INO-4700 MERS疫苗為主)
	Moderna/NIH/CEPI	mRNA疫苗
	CureVac/CEPI	mRNA疫苗

資料來源: W. H. Chen, U. Strych, P. J Hotez & M. E. Bottazzi, 2020

強生(Johnson)是為數不多從事COVID-19疫苗的跨國公司之一。類似於其所建立的埃博拉(Ebola)疫苗平台，在其PER.C6®細胞系技術(cell line technology)中採用了Janssen的AdVac®腺病毒載體並進行生產；完整病毒疫苗的主要優點是其固有的免疫原性和刺激，包括Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)的能力，然而，活病毒疫苗需要廣泛的額外測試以確認其安全性，避免疫苗免疫後發現感染性增加。

亞基疫苗是依賴於引發針對刺突蛋白的免疫反應，以防止其與宿主ACE2受體對接(docking)。Queensland大學在流行病整備創新聯盟(Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, CEPI)的資助下，使用Molecular Clamp平台技術合成病毒表面蛋白；Novavax公司根據刺突蛋白的重組表達開發並生產具有免疫原性的病毒樣奈米顆粒(virus-like nanoparticles, VLP)；Clover Biopharmaceuticals公司使用其Trimer-Tag®專利技術開發三聚體SARS-CoV-2 刺突蛋白；貝勒(Baylor)醫學院領導的一個聯盟開發並測試僅含SARS-CoV刺突蛋白之受體結合域(Receptor-binding domains , RBD)的亞基疫苗，RBD疫苗的優勢在於其能夠使宿主不需要的免疫增強最小化，初步發現SARS-CoV和SARS-CoV-2 RBD表現出超過80％的氨基酸相似性並與相同的ACE2受體結合，提供開發任一種蛋白質作為亞基疫苗的機會。

DNA免疫的概念始於1993年在小鼠中顯示出對流感的保護性免疫，幾十年來這些發現一直未轉化為人類的類似發現，最近新的修飾和配方改善了在人類的核酸性能，例如: Inovio Pharmaceuticals公司正在開發一種DNA疫苗，而Moderna Therapeutics和Curevac等其他公司正在探索RNA疫苗平台等。

五、結論
SARS-CoV-2或SARS-CoV等傳染症與癌症或老年癡呆症等疾病不同，病毒會在區域爆發然後進入緩解期，危機緩解後，開發有效疫苗的業者會被束之高閣，而各國政府則可能無視購買其產品的協議。因此對於高度依賴籌集風險資金的小型企業而言，投資開發疫苗市場是具有相當的冒險性，如果政府對未來的冠狀病毒疫苗設定人為價格上限，可能會阻礙藥品製造商加入生產行列。

傳染性病毒疾病的出現似乎對全球健康、經濟穩定和國家安全都是有重大的影響，疫苗開發是減少冠狀病毒疾病負擔的關鍵策略，目前候選藥物，主要有活病毒、重組蛋白亞基和核酸等類型，最終可能有希望成為針對COVID-19的預防性疫苗。但是每種疫苗在監管包裝之前都需要額外的生產程序和正式的毒理學測試，並且經過安全性(safety)和免疫原性(immunogenicity)的1期臨床試驗，然後再進入2期和3期關於安全性和有效性(efficacy)的臨床試驗。未來幾個月COVID-19流行是否會持續在亞洲乃至全球蔓延，在此傳播的關鍵時期人們迫切需要新的疫苗。回顧過去在二十一世紀的每十年中，都出現了一次新的主要冠狀病毒流行病(epidemic)，例如：2000年代的SARS，2010年代的MERS以及現在的COVID-19。因此，全球安全優先以發展和儲存冠狀病毒疫苗以及確定國際籌資機制支持其研發、生產和儲存為最重要的策略方向。(5620字；圖1)

參考文獻
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