︿
Top

人類基因的專利權

瀏覽次數:1111| 歡迎推文: facebook twitter wechat twitter twitter

科技產業資訊室 (iKnow) - 陳歆 發表於 2013年7月26日

今年(2013)六月十三日美國最高法院終於發佈了醫學界、各醫院、和若干基因測試公司久等的人類基因可否專利的判決。正式的全體一致判決中有分天然發現的基因DNA,和於實驗室裡所製造的基因 (所謂的具補償性的DNA,即complementary DNA,簡稱cDNA),兩種不同的標的物。除專利法理的各種問題之外,判決的經濟效應為主要觀察點,即醫學界和醫院皆認為往後基因測試的費用應該會減少,而此會利於病人。基因測試界人士卻擔心,經由最高法院的判決之後,基因的研發投資會減少,而此會阻礙利於病人的基礎基因研究投資。判決一下來,若干基因測試公司和醫院立即就宣布會提供基因測試的服務;而未來該判決是否對基因研究產生實質上的影響,未免言之過早。但是,如同一般最高法院判決一樣,在如此的利益相撞的議題上,各方都有利己的解說。

當事被告公司Myriad Genetics是持有關連遺傳性乳癌及卵巢癌發生的基因專利。由於深感該專利的排他權會阻擾病人所需求的治療,生物科學學者和執行醫師,依據最高法院曾判決的「天然產物,即使從其自然的形態,曾經過極有實用性的改造,仍然不具專利適格」,而提出專利無效的宣告式判決要求。從地方法庭一直到最高法院,藉由其法理和經濟效應,本案一直甚受各界的關注,包含專利法學者和執行專利律師在內,而尤其因為電影明星安潔莉娜·裘莉,基於被測式出身帶有BRCA1基因的變種,則有87%機率會染遺傳性乳癌,而自願經由防禦性的手術切除雙乳。

判決主筆湯馬士大法官,在其被批評為難以看懂而過於細節的「分子生物學課本」判決書中,主要辯論則是「Myriad 並沒有製造出一個新的基因,雖然確實找到一個重要且有用的基因,仍然只不過是發現一個天然的基因的作用,則從其包圍的其他基因而分離該基因並非一個發明的過程動作」,故而判決Myriad的專利無效。

相關的基本人類遺傳基因學

人類遺傳學是研究人類遺傳的學科。人類基因體全部有約兩萬五千個基因可以遺傳,大部分的基因會生成對應的多月太,甚至蛋白質,而構成生物及催化細胞內的反應。以分子的角度而言,人類的基因是由去氧核醣核酸(DNA)所組成。

DNA 是一種分子聚合物。如同一般化學聚合物,DNA 由重複性縫聚合單元,以化學鍵之形式聚合成大型分子。DNA 上的聚合單元為核甘酸,核甘酸是以四種鹼基,腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、鳥嘌呤其中一種,與磷酸化之醣類所連接,並在磷酸部位以磷酸雙酯鍵與其他的核甘酸相互鍵結。通常情況下,DNA 會以雙股螺旋之形式交織在一起,一股之鹼基會與另一股對應之鹼基配對形成氫鍵鍵結以穩定雙股之形式,而其鹼基配對規則為腺嘌呤配胸腺嘧啶、胞嘧啶配鳥嘌呤。

以化學或生物之方法將核甘酸聚合,會產生一股新的 DNA。如此的聚合作用會將核甘酸轉換成具有不同的離子電荷性質、化學鍵性質、分子組成的 DNA,而是與等分子量之核甘酸有所不同。反之,若將 DNA 分解,也會產生與原本的 DNA 在性質上有所不同的 DNA 片段。

DNA 的線性結構為其「序列」,一個基因的序列可由鹼基所表示。DNA 序列分析是一種瞭解 DNA 上序列結構之方法。而 DNA的序列可透過轉譯,線性地生成由氨基酸所組成的聚合分子「蛋白質」,例如本判例中的焦點基因 BRCA1。以真核生物而言,大部分之基因具有「外顯子」及「內插子」,在蛋白質之生成過程中,只有外顯子得以表現,而內插子則不會將本身的資訊反映在蛋白質上。

科學證據顯示,帶有突變型 BRCA 基因,與較高機率罹患乳癌及卵巢癌之情形,呈現相關性。平均美國婦女一生中,有12-13%的機率會罹患乳癌;然而帶有突變型 BRCA 基因的婦女,須面臨50-80%的累積機率得到乳癌,及20-50%的累積機率得到卵巢癌。醫學遺傳領域上,檢測 BRCA 基因的突變之技術,已成為臨床照護乳癌及卵巢癌的重要考量。該診斷將提供病人本身得到遺傳性乳癌及卵巢癌的風險之資訊,以幫助病人決定是否採取預防性手段,例如手術。診斷結果也是癌症治療之課程中重要的因素,畢竟部分形式的化學療法更能有效地治療 BRCA 變種所引起的癌症。

本案的發明人,以 DNA 序列區位複製(positional cloning)之技術曾找出與 BRCA1 及 BRCA2 相關癌症其中的遺傳學根據。藉由從遺傳性乳癌及卵巢癌家族所取得的大量 DNA 樣本,發明人將家族中成員罹患癌症的情況,與他們由遺傳所得的 DNA 序列上之區域特性建立兩者之相關性。因而發明人則能找出或定出人體內 BRCA 基因的實體位置,並且能分離出 BRCA 基因以測定 BRCA 基因本身的真正序列,而進一步讓被告能提供 BRCA 基因診斷技術服務給婦女。[註1]

專利法的議題

被指控專利侵害的醫生和藥廠則向聯邦地方法庭聲稱,基於專利之請求項中,分離的DNA並沒有絕然不同於自然的DNA,應係屬不可專利的自然產物;以及方法請求項所述的分析和DNA序列比照為「純思考的程序」,就訴求專利應判無效。地方法庭則同意而判決系爭發明為不可專利的標的物,故而宣告專利無效。因此,專利權人即時就訴請聯邦巡迴上訴法院重新審判。

本案的主要課題是DNA的可專利性。巡迴上訴法院則判決分離的DNA,由於其化學特徵和性質顯然與自然的DNA不同,分離DNA的請求項有效,但除一項之外,由於為純思考的程序(即抽象的構想),DNA序列比照的所有方法請求項為不可專利的標的物,即相關方法請求項被判無效。

基因可專利的議題似乎會引起更深且複雜的科學和專利法問題,而由於 Diamond v. Charkrabarty 一案之生命可專利判決,曾經面對過道德和哲理的敏感課題,導致基因可專利的判斷反而是構成一個醫療商業的問題,即促進基因工程技術的發展是否必須藉由專利的獨佔誘因,或相反的,繁多基因專利是否會妨礙基因技術的研發和治療的服務?美國國會擬定的專利修正法案(AIA)對基因可專利性的議題無明顯的指示,因而本案被告則訴請最高法院之受理,以期釐清基因可否專利的問題。

因為基因專利是牽涉可專利性的基本法理議題,最高法院的歷史性Myriad判決必須先依據1980年著名Diamond v. Charkrabarty的判決著手。

1972年任職通用電器公司(General Electric)的微生物學家Ananda Chakrabarty就以基因工程的製造程序設計了一種能分解原油的微生物,而其專利申請書中之表述是「本發明可清理海上洩漏的石油浮層」,即看在當時的海上石油污染事件頻繁,如此的微生物應是極有實用價值的發明。

申請書的請求項可分成三類:即產生該微生物的製程、可浮在水面上的培菌液載體、及該微生物本身。前兩類的請求項被核准,但以微生物為天然產物,以及係屬活體生物,依據專利法第101條款,審查員就駁回了生物本身的請求項為不得取得專利權的標的物。

申請人則訴請「專利上訴與交涉理事會」的行政上訴,而理事會駁回了行政上訴之「發明是一種天然產物」判決,但確認了發明為一種活體生物,而按照專利法第101條款,有生命之物不得專利。[註2]

申請人則又訴請當時受專利案法律上訴的「關稅暨專利上訴法院」受理,而專利局理事會推翻以上確認的判決,故而微生物就成為可專利的標的物。專利局為釐清此重要問題則以局長的名義上訴至最高法院。上訴的議題是:所發明的微生物既然不是專利法第101條所規定的製程或機器,則微生物是否第101條之下的「製品」或「物之組合」,即可專利的標的物。

如此,Chakrabarty一案就直闖專利法最基本的問題,由於發明為帶有生命,此是否能為專利權的標的物?

美國第三任總統傑佛遜也是美國專利局的第一任行政主管,也是美國基本專利法原著的作者。他曾屢次表示,在促進創新而授予專屬權的同時,也必須考慮到商業競爭的公平性;且所爭的議題若牽涉到最基本的問題,即何種發明應可獲得專利權,此專屬及公平的均衡就變成特別難求;傑佛遜故而呼籲美國新科法官,務必謹慎斟酌「可專利性」的課題。

可專利性的最基本考量是保護「構想」,即可專利性是依據專利法第101條款:
發明或發現任何新穎以及實用的製程、機器、製品或物之組合、或任何其新穎和有用的改良者,遵從本法所規定的條件和要件,得取得其專利權
由於法條中的「任何」字義,代表著可專利的標的物應以廣義的角度來解釋,以便鼓勵各種創新,但因為是人類知識典藏的一部…給與人類享用,則不得由任何人獨享,可專利的標的物不得包含「天然之原理、物理的現象、及抽象的概念」。[註3]

最高法院則認為第101條的「任何製品或物之組合」中之「任何」字義的用意是給予可專利性一廣泛的空間,如此看待,Chakrabarty 的微生物應可專利。但鑒於即為「人類知識典藏的一部分……給予人類享用,則不得由任何人獨享」,可專利的標的物不得包含「天然之原理」,問題則變成發明是否一「未曾知曉的自然現象」(即一個「發現」而並非一個「發明」),而最高法院的僅五位多數法官,認為系爭微生物發明係屬一個「非天然之出於人類智慧的具有獨特名詞、性質、和用途的製品與物之組合」,因而具有可專利適格。[註4]

然而,專利局(上訴人)在其辯論狀中強調,生命的可專利性議題與一般發明顯然不同。生命若能專利,專屬權的誘因恐怕會造成想不到而難以預防的「創造」,如劇毒的人造細菌或兇猛的新動物,甚至於「人造人」的發明,或「人」體的結構發明;而這些「人」可能會比自然人優秀,則會貶低人類生命的價值,而這些「新人」又是發明人的專利,則可隨意利用。對應專利局以及其法庭之友(包含諾貝爾獎得主在內)的「毛骨悚然可怕遊行」,最高法院卻冷靜且富足理性地指出:

諸論點的有力甚至激情的表達會提醒我們,人類的智慧有時似乎無法全然控制其所創造的力量,即如同哈姆雷特所言,「承受我們現有的弊病比飛向我們所不知的弊病有時來得有益」。有辯論敦促本院在判斷被上訴人的發明是否可專利時,應該衡量此潛在的風險。我們不同意。核准或駁回微生物的專利,並不會遏止基因研究或其伴隨的風險。在研究者仍不知是否有專利保護,他們已經在進行大規模的相關研究,可顯示相關可專利性的立法或法院的判決並不會減少或防止科學家對未知的探索,此即不在人類的控制。上訴人的請求項是否可專利,其僅會影響研究工作之加速以期獎勵,或其減緩因為缺少誘因,如此而已。

至於微生物之所以成為可專利的標的物,是應該由法院或立法院判定的三權分立問題,最高法院認定基因工程是一未預測的新科技,故而確認問題應由立法院面對,即立法院比較適合顧及新科技的相關經濟、社會、及產業效應而立法。但最高法院即使確認應由立法院界定專利的標的物,以同樣的道理,立法院一旦作界定,則「闡述法律絕對是司法部的權力和義務」,即應由法院來解釋法律的條文,而第101條本文的廣泛「任何」就清楚地斷定微生物為可專利的標的物。最高法院接著指出,若有來自多方的異議,立法院則可修改法律而排除生物於可專利性之外(例如,相關核子武器的確被立法院特別規定為不可專利的標的物),且美國政府已經設有研究基因工程的正式委員會,且已舉辦過多次的公聽會,而目前為止還沒有排除生命可專利性的新法案,所以法院有義務解釋現行的第101條而作判決,即本案的發明雖然是帶有生命的微生物,仍係屬可專利的發明。即如最高法院強調,「專利法的標的範疇,是以廣義詮釋,且以符合憲法和法律的目標,即『促進科學和實用技藝的進展』以致對社會和經濟有益,即可實現傑佛遜的願景」。

聯邦巡迴上訴法院的判決

在專利法第101條下,原告是挑戰 Myriad 關於「分離的」DNA分子之物之組合請求項,以及關於「分析」或「比對」DNA序列之方法請求項。

Myriad辯稱其被挑戰的分離DNA請求項在第101條下,係屬專利適格的物之組合。即分離的DNA分子是具有專利適格,因為所請求則是「非天然的物之組合」而具有「獨特的名詞、性質、和用途」[註5]。依據Myriad,自然界並無既有的分離DNA存在,以及分離的DNA,不同於自然的DNA,能以引子及探針診斷癌症。Myriad 更稱,一個定言判斷的「天然產物」例外,不但不可行,即因為每一物之組合在某程度是以天然的物質組成,且此種例外會與法院的先例、專利局的發明審查規則、以及國會擬定專利法的角色皆不相符。

原告相應的辯論是分離的DNA分子之請求項無法符合第101條,因為如此之請求項是針對自然現象及天然產物。依據原告,最高法院之先例是確立天然產物,即使從其自然的形態,曾經過極有實用性的改造,仍然不具專利適格。原告辯稱,反而一個物之組合必須有一個獨特名詞、性質、和用途,使其能與自然產物「明顯地不同」,才能具備專利適格。在本案中,原告認為因為分離的DNA含有與自然的DNA相同的核甘酸序列,兩者並沒有「明顯不同」之特徵。況且依據原告,分離的DNA之請求項是有先發制人的效應,即會排除所有擬應用BRCA基因的人。

天然產物與人造的發明,在第101條下,是在於所請求的物之組合相較於天然之產物的變更。即最高法院的先例曾畫了一條線,就劃分沒有發生於自然界的物之組合的組成或更變,但具有天然產物相似的特性,以及由於人類的介入而產生「明顯不同」或具有「獨特」特徵的物之組合[註6]。應用如此的判斷基準於本案的分離DNA,被挑戰的請求項是可專利的標的物,因為該些請求項是針對與自然分子明顯不同的分子,即不同的化學特性及不同本質的分子。

Myriad 所請求的分離DNA是具有獨特的化學形式,即獨特的化學分子,不同於人體內的DNA(亦即自然的DNA),此點即無爭議。存於人體內的自然DNA是以46個大型、連續DNA分子之一。每一個DNA分子本身為大型結構的染色體的一主要部分。在每一個染色體內,DNA分子被包裹於組蛋白之周圍,形成一種名為「染色質」[註7]之結構,再被包裹成染色體。

分離的DNA反而為自然DNA分子的游離部分,通常為單一基因。分離的DNA經切割(即切割分子骨架上之共價鍵)或合成以含有自然DNA分子的一部分;例如自然BRCA1基因是處於第17號染色體上,一個涵蓋約八千萬核甘酸的分子。自然BRCA2基因是處於第13號染色體上,一個涵蓋約一億一千四百萬核甘酸的分子。相形之下,分離的且含有內插子的BRCA1及BRCA2分別僅涵蓋約八萬核甘酸。且若去除內插子,BRCA2序列會縮成僅一萬零兩百個核甘酸左右,而BRCA1序列會縮成僅五千五百個核甘酸左右。更且,‘282專利的第5及6請求項是針對分離的DNA之可涵蓋BRCA序列的僅十五個核甘酸。因此,分離的狀態的BRCA1及BRCA2與其存於體內之形式不一樣;即藉由人的介入來切割或合成自然的染色體DNA序列的一部分會造成與自然DNA不同的分離DNA的獨特化學性質。

分離的DNA並非純化的DNA。純化是讓同樣的物質從不純變成純。分離的DNA雖然必須從細胞中染色體的環境中分離,但也是經化學操作來產生一個與存於體內的DNA絕然不同的分子,即並非藉由分離而被純化。在本案中,請求的分離DNA並沒有於一個待純化的混合物中自然存在,而必須從其他基因物的化學組合,以化學切割。換言之,天然的分離DNA是以共價鍵形式與其他物質結合。因此,經切割之分離的DNA分子並非自然物的純化品,而是一個不同的化學物。其實,由於可以藉由化學合成而直接產生分離的DNA,此種DNA根本不需要被純化。

原告聲稱所請求的分離DNA因為仍保與自然DNA一樣的核甘酸序列,其因此並沒有「明顯不同」的特徵。但是此立場並不是看分離DNA是否與自然DNA明顯不同,而只是在針對一個相似點,即分離的及自然的DNA之核甘酸序列所涵蓋的資訊。以採取此出發點,地方法庭則在貶抑分離的DNA分子的專利適格,因為其基因功能是在傳遞資訊。其實,DNA分子的獨立物之組合獨特性質是斷定其專利適格,而非其生理用途或益處。化學物的使用可能會牽涉其非顯而易知適格,或涵蓋使用的方法請求項,但是分離的DNA的專利適格,僅由於與其包含且含有相同與較復合結構的自然物之資訊特徵,不應被否定。系爭分離的DNA分子與其包含的自然物體不同,而兩者所涵蓋的資訊與該事實無關。當然生物學家可能會將分子以其用途而視之,但基因其實是帶有化學本質之物質,而就專利而言,最好是以其結構而非其用途描述。

專利局核准DNA分子專利已近三十年。在1980年代的早期,專利局曾授予第一件人類基因專利[註8]。據估計,在過去29年內,專利局已頒發多達2645件分離DNA之專利,而到2005年,已經核准了40000件與非自然形態DNA相關的專利,即人類基因中的20%成分。在2001年,專利暨商標局曾發布「發明的審查指導」[註9],而該指導手冊仍維持專利局對於分離DNA為專利適格的立場[註10],而國會並沒有表示專利局的立場是與第101條不符。法律若需更改,及與發明人之固定期望相左而規定DNA發明應是第101條的除外,則決議應來自國會而非法院。

基於上述理由,巡迴上訴法院就推翻了地方法庭的即決審判,即推翻了藉由細胞生長速率改變而篩選潛癌症治療化合物之方法請求項不符專利適格,故而Myriad的系爭請求項的有效性被肯定,甚至於僅從人體抽出基因都符合專利適格。

最高法院的判決解讀

由於判決的主要考量點均在聯邦巡迴上訴法院提到,以下可以專注於最高法院判決中的基本專利法問題和判決對社會的主要影響。先法理而言,最高法院面對的主要議題是,分離的基因是不符專利適格的「天然產物」,或是具備專利適格之「人造發明物」。

最高法院辯稱,Myriad所發現的僅是基因BRCA1和BRCA2的位置和序列,而如此的發現並無專利適格,因為是一種天然存在的DNA片段,故而係屬天然之產物,而無從僅由於被分離而成為具有專利適格。Myriad並沒有創造或更變任何BRCA1或BRCA2基因之資訊。即使其突破性,甚至輝煌之發現,並不足以符合專利適格的要件。兩個基因中的突變會實質地增加患癌症的機率,而知道該些基因的位置就會讓Myriad研發成若干偵查到該突變的測試方法。Myriad,基於其專利權就以專利侵權訴訟,積極地阻擋了他的競爭對手來基於其發現而執行偵查和測試的服務。如此,Myriad就鞏固了其獨家提供BRCA測試的位置。

但是,即使僅分離基因確實不足以取得專利適格,最高法院卻強調,基因經由技術的處理所創造的非天然發明可以取得專利權,即具補償性的DNA (cDNA)為例。而發明人另外可以基於基因分離的方法而取得專利權,但是本案而言,Myriad所應用的方法均為基因學家都很熟悉的方法而已。

結語

判決一發佈,幾家診所已經宣布他們會提供乳癌偵查測試的服務。而Myriad 2013年第一季之1.56億美元營收之1.32億之多,是來自BRCA測試服務的收入,即原三千至四千美元之偵查測試服務費的近二十年獨佔權就此結束了。但是,由於人造基因可以取得專利權,許多有價值的人造基因產品,譬如相關基因改造的農產品,仍然可以取得專利權。

哈佛大學和麻省理工學院附屬的基因研究所(Broad Institute)的所長艾瑞克·藍德則指出,「最高法院的判決極正確,因為判決對病人、科學、和生物技術產業均有利」。但是,對於Myriad而言,判決並非有利,而急於防止公司的股價極下滑之際,其法務長則強調,「我們仍然持有二十四件相關專利,而絕多數仍然有效」。不過,原告公司以及幾家測試實驗室皆指出,被撤銷的專利其實是妨礙他們競爭的主要專利。

Myriad則已經宣布在2015年BRCA基因測試會結束,取而代之是一個新的25針對乳癌以及其他癌症的基因分析和測試服務。

據瞭解,超越四千人類基因是已經取得專利權,等於所有人類基因的近20%是受專利保護,故而本案對未來基因科學產業的影響不容小覷。但是,許多相關專利是於九十年代頒發而快要到期,而許多基因專利其實是相關補償性的cDNA的基因,而因為cDNA一般是適用來執行基因工程,即製造一個新穎的細胞、植物、或動物,則cDNA是具有專利適格,所以基因科學相關產業的未來應該仍然燦爛,而會繼續受專利的適當保護。(13008字)

[註1] 有關DNA技術的介紹篇段是由清華大學侯門同學翻譯相關Myriad的聯邦巡迴上訴法院判決,取材於《美國專利訴訟關鍵案例解讀》陳歆著(元照出版公司2012年出版)。

[註2] 「專利上訴與交涉理事會」即「Board of Patent Appeals and Interferences」是受理專利請求項遭駁回的專利局行政上訴機關,則於2011年以「專利改革法案」改名為「Patent Trial and Appeal Board」。

[註3] Whoever invents or discovers any new and useful process, machine, manufacture, or composition of matter, or any new and useful improvement thereof, may obtain a patent therefor, subject to the conditions and requirements of this title.

[註4] 「關稅暨專利上訴法院」即「Court of Customs and Patent Appeals」於1982與「美國訴求法院」即「United States Court of Claims」合併成聯邦巡迴上訴法院。

[註5] Chakrabarty, 447 U.S. at 309-10.

[註6] Hartranft, 121 U.S. at 615; see also Am. Fruit Growers v. Brogdex Co., 283 U.S. 1 (1931).

[註7] Chromatin.

[註8] Eric J. Rogers, Can You Patent Genes? Yes and No, 93 J. Pat. & Trademark Off. Soc’y 19 (2010).

[註9] Utility Examination Guidelines,

[註10] 66 Fed.Reg. 1092-94 (Jan. 5, 2001).



撰稿者:陳歆 博士 (Dr. Robert H. Chen)
(2013/07/26)

現職
臺灣日月光集團研發中心高級顧問
國立臺灣大學法學院兼任教授
美國加州執行律師
美國專利暨商標局註冊專利律師
經歷
奇美電子資深副總經理
國際律師事務所Baker & McKenzie資深顧問
台積電處長
宏碁電腦副總經理
美國舊金山灣區數家律師事務所執行律師
史丹佛大學電機係講師
史丹佛大學雷達天文學中心研究員
密西根大學天體物理研究室研究員

學歷
密西根大學天體物理學博士
史丹佛大學電機學後博士
加州大學柏克萊分校法學院法學博士

 
歡迎來粉絲團按讚!
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
【聲明】
1.科技產業資訊室刊載此文不代表同意其說法或描述,僅為提供更多訊息,也不構成任何投資建議。
2.著作權所有,非經本網站書面授權同意不得將本文以任何形式修改、複製、儲存、傳播或轉載,本中心保留一切法律追訴權利。