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標靶藥物

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科技產業資訊室 (iKnow) - Pai 發表於 2005年12月7日
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藥物開發已有150年的歷史,歷經不同的階段,但到20世紀人類基因解碼後,在後基因時代,對人類之基因組學 、 蛋白質組學 、藥物基因組學 、代謝組學的研究已有相當的成果。也因為對人類基因及蛋白質愈來愈闡明,而引發新藥開發的重要平台及工具,也就是靶標藥物之開發。


新藥靶標約有500個,主要是為蛋白質其中受體佔45%, ?佔28%,目前全世界上使用的2,000種藥物中,85%都與這500個藥靶有關。事實上,如依人類功能基因組學來估算,人類每種疾病平均與10個基因有關,每個基因又與3至10個蛋白質有關,如果以人類主要150種疾病來計算,則人類蛋白質應有3000~15,000種蛋白質之靶標,因此以靶標為標示新藥開發將是未來主流。最成功的靶標藥物就是治療乳癌的Herceptin;其靶標是Her 2/neu,以靶標開發之藥物,如表一。

表一 以靶標開發的藥物進入開發後期或上市者

Target

Agent

Indication

Company

Stage

Bcr-abl

Gleevec (small molecule inhibitor)

Chronic myelogeneous gastrointestinal stromal cell tumor

Novartis (Basel, Switzerland)

Approved

Her-2 (neu)

Herceptin (monoclonal antibody)

Breast cancer

Genentech (San Francisco, CA)

Approval

EGFR

Iressa (small molecule inhibitor)

Nonsmall cell lung carcinoma (NSCLC)

AstraZeneca (London)

Approval

EGFR

Erbitux (molecule inhibitor)

Head and neck cancers

Imctone (New York) / Bristol Myers Squibb (New York)

Approval

EGFR

Tarceva (small molecule inhibitor)

NSCLC and pancreatic cancer

Genentech / OSi (Melville, NY) / Roche (Basel)

Approval

VEGF

Avastin (monoclonal antibody)

Colorectal cancer

Genentech

Approval

Ras inhibitor

R11577 (fernesyl transferase inhibitor)

Lung cancer

Johnson and Johnson (New Brunswick, NJ)

Phase III

mTOR inhibitor

Rapamune (rapamycin)

Immunosuppression

Wyeth (Collegeville, PA)

Registered

Protein kinase C (PKC)

Affinitak (antisense oligonucleotide)

NSCLC

Isis Pharmaceuticals (Carlsbad, CA) / Eli Lilly (Indianapolis, IN)

Phase III

PKC-B

Ruboxistaurin (small molecule inhibitor)

Diabetic retinopathy

Eli Lilly

Phase III

VEGF

PTK787 / ZK 222584

Melastatic cancer

Novartis / Schering AG (Berlin)

Phase III

VEGF

Neovastat (cartilage extract)

NSCLC

Aetema (Quebec City, Quebec)

Phase III

EGF

ABX-EGF (monoclonal antibody)

Colorectal and NSCLC

Abgenix (Freemont, CA)

Phase II

EGFR

TheraCIM (monoclonal antibody)

Head and neck cancer

YM Biosciences (Mississauga, Ontario)

Phase II

Mixed lineages kinases

CEP 1347 (small molecule inhibitor)

Parkinson disease

Cephalon (West Chester, PA)

Phase II

Tyrosine kinase

CEP 701 (small molecule inhibitor)

Pancreatic cancer

Cephalon

Phase II

Cyclin dependent kinase

Flavopiridol (small molecule inhibitor)

Solid tumors

Aventis

Phase II

VEGF

VEGF Trap (decoy receptor)

Non-Hodgkin’s lymphoma

Regeneron (Tarrytown, NY) / Aventis (Bridgewater, NJ)

Phase I

VEGF

Pegaptanib

Age-related molecular degeneration ( AMD)

Eyetech phar / Pfizer

Approved

VEGF

Ranbizumab

AMD

Genentech / Novartis

Approved

資料來源:Nature Review Drug Discovery 2003 及科技政策研究與資訊中心(STPI)本室整理。

靶標藥物之開發為何愈來愈重要,主要原因如下:

  • 藥物開發是以治療靶標為目標,因此療效專一有效。
  • 因為靶標明確,因此藥品研發時間縮短,早日上市。
  • 藥品治療靶標明確,開發成功率大。
  • 由藥物基因組學的成果應用,更能對症下藥,使藥物更有效,安全性大大增高。
  • 符合未來個人化醫療(personal medicine)趨勢。

最近在抗禽流感的治療藥克流感(Tamiflu)就是針對H5N1病毒之神經胺酸?(Neuramidase)靶標專一性的抑制劑。Iressa是針對人類EGFR靶標專一性的治療藥物,但很有意思,黃種人因為EGFR靶標產生突變,反而結合力更好,因此療效反而比為白種人開發的結果更有效,這也是對藥物基因組學之應用佐證。

如由2004年Ad. Med. News前200名之癌症治療藥品計有21種,比率高於10%,如表二。在21種癌治療藥大多數是靶標藥品,其中主要為單株抗體藥物特別是Humanized antibody和?之抑制劑二大類蛋白質。

靶標藥物開發將是21世紀新藥開發的重要策略,特別是在癌症治療藥品方面,因此跨國公司紛紛投入。靶標藥物雖有開發速度快、藥效專一、有效、安全性高。雖對藥界可能造成一些衝擊,因為靶標藥物不會像Blockbusters市場大,目標市場較小及臨床試驗數增加。無論如何這是後基因時代的新藥開發模式必經之途,值得國內重視。(1051字)

表二 2004年Ad. Med. New排名前200名之抗癌藥

藥名

2004市場值
(百萬美元)

藥理作用

製造公司

BREAST CANCER -     4,488

Taxotere

1,786

Taxane

Sanofi-Aventis

Arimidex

811

Nonsteroidal aromatase inhibitor

AstraZeneca

Herceptin

590

Humanized HER2 antibody to the HER2 protein

Roche

Herceptin

483

Humanized HER2 antibody to the HER2 protein

Genentech

Xeloda

430

Fluoropyrimidine carbamate

Roche

Femara

386

Aromatase inhibitor

Novartis

PROSTATE CANCER –  3,727

Leuplin

1,028

Gonadotropin-releasing hormone analog

Takeda Pharmaceutical

Casodex

1,012

Nonsteroidal antiandrogen

AstraZeneca

Zoladex

917

Luteinizing hormone releasing hormone analog

AstraZeneca

Lupron

770

Gonadotropin-releasing hormone analog

Tap Pharmaceutical

NON-HODGKIN
LYMPHOMA –    
2,629

Rituxan

1,711

Murine monoclonal antibody

Genentech

MabThera

918

Murine monoclonal antibody

Roche

COLORECTAL CANCER – 2,626

Eloxatin

1,517

Platinum derivative

Sanofi-Aventis

Avastin

555

Monoclonal antibody

Genentech

Camptosar

554

Topoisomerase I inhibitor

Ptizer

OVARIAN CANCER –   1,664

Taxol

991

Taxane

Bristol-Myers Squibb

Paraplatin

673

Alkylating agent

Bristol-Myers Squibb

LEUKEMIA –     1,634

Gleevec / Glivec

1,634

Tyrosine kinase inhibitor

Novartis

PANCREATIC CANCER – 1,214

Gemzar

1,214

Nucleoside analog

Eli Lilly

ANAPLASTIC
ASTROCYTOMA –    
459

Temodar

459

Imidazotetrazine

Schering-Plough

NONSMALL CELL
LUNG CANCER -
389

Iressa

389

EGFR-tyrosine kinase inhibitor

AstraZeneca

合計

15,101

 

資料來源:Ad. Med. New,2004年5月。


 
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