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胰島素制劑之進展

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科技產業資訊室 (iKnow) - Pai 發表於 2004年12月27日

  胰島素由加拿大科學家Banting和Best兩位於1921年分離成功後,已有80年以上歷史,胰島素一直是糖尿病的最重要之治療藥。根據2000年世界衛生組織的報告,全球糖尿病患約有1.6億人口,預測,至2025年糖尿病患者人數將是目前的2倍,達3億人。在2003年全球胰島素市場已達40多億美元,為全球降血糖藥物市場重要的臨床使用藥品。據Datamonitor市調報告顯示,胰島素製品佔約糖尿病用藥30%的份額;而單組份胰島素則以每年30%左右的速度在增長,Insulin約佔蛋白質藥物市場之16%。

  胰島素是由51個胺基酸以雙鍵 peptide組成的蛋白質,胰島素製造方法大略如下:

一、普通胰島素:

主要是由家蓄的胰臟抽取,主要的製程是使用酸醇提取減壓濃縮法製得。如由豬胰臟抽取純化的胰島素,因與人的胰島素有一個胺基酸之差,長期使用會有不良免疫反應。因此在發達國家中,已漸被基因重組之胰島素所取代。但是,在發展中國家這類產品在未來的若干時日,仍有廣泛之市場需求。

二、重組人類胰島素:

禮來公司利用基因工程技術成功商業化人胰島素Humulin,是一種50%低精蛋白胰島素/懸浮50%人胰島素製品,此產品在2003年銷售額為10.6億美元。禮來的另一產品為賴脯胰島素(Humalog)1996年6月14日獲得FDA批准上市,2003年已達10.21億美元。

  安萬特公司(目前為sanofi-aventis)的人胰島素Insuman,在1998年11月11日獲得FDA批准在美國上市,2003年的銷售業績為1.99億美元。另一個產品是甘精胰島素Lantus,屬於長效型胰島素,上市後一路攀升,2003年市場為5.51億美元。2004年FDA已經批准了該公司另一速效的重組DNA人胰島素類似物製劑Apidra上市,該產品與Lantus長效胰島素製劑形成互補優勢,具有市場潛力。

在MED AD NEWS排名前200名內的胰島素藥品
排名 藥品 市場值 (億美元) 在2003年年成長% 製造公司 核准日期
62 Humulin 10.6 5.6% Eli-Lilly Oct 28, 1995
66 Humalog 10.21 22.4% Eli-Lilly Apr 30, 1996
141 Lantus 5.51 62.9% Aventis Apr 20, 2000
Source: MED AD NEWS 2004

  除了上述公司外,目前尚有印度的Wockhart公司,在亞洲上市重組基因人胰島素。

  中國大陸自1993年基因重組人胰島素開發成功後,胰島素也在逐漸向多元化發展,各胰島素生產企業都在尋找自己的特色發展之路,通化東寶於1995年開始研製開發人胰島素產品,自1998年其常規重組人胰島素注射液獲准生產後,目前已有重組人胰島素原料藥、30/70混合重組人胰島素注射液、低精蛋白重組人胰島素注射液等7個品種,分別以甘舒霖30R和甘舒霖N品牌上市。

  在2002年深圳科興生物工程股份有限公司已完成開發的重組基因人胰島素 蘇泌林,是採用基因工程技術生產的重組人胰島素注射液。蘇泌林與天然胰島素的胺基酸組成、數目和序列完全一致,並具有天然胰島素的一切生物活性。主要用於治療Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病,能有效控制血糖,緩解糖尿病症狀,降低糖尿病的各種併發症的發生。目前蘇泌林包括兩種產品即蘇泌林(重組人胰島素注射液)蘇泌林恩(精蛋白重組人胰島素注射液)。

  2003年,徐州萬邦公司也成功製造重組人類胰島素,商品名萬邦林。

三、合成胰島素:

在1982年由諾和諾德公司開發成功的合成人胰島素,是以豬胰島素為原料,經半合成及胺基酸置換反應而得的重組人類胰島素,其效應及純度較高,不良反應較少,並於1983年由百時美施貴寶與諾和諾德聯合以商品名Novolin在美國上市。

德國赫司特公司也採用豬胰島素,經蛋白脢分解和化學加成為人胰島素,於1983年以商品名H-Insulind在德國上市。

新型製劑的胰島素:

胰島素因需求量大,胰島素之製劑已吸引各原有產品之藥商及一些新生技公司的注意,積極開發新劑型,如在肺部給藥、口腔給藥、經皮給藥和無針頭注射給藥等方向研究。由nektar therapeutics公司/輝瑞公司/安萬特公司合作開發的胰島素吸入劑exubera已在歐洲申請上市。正在研發中的肺部胰島素給藥產品還有Alkermes/禮來的AIR肺部釋藥產品,Aradigm/諾和諾德的AERx肺部釋藥產品,Kos制藥的胰島素吸入劑,Baxter的ProMaxx胰島素微球肺部吸入劑,百時美施貴寶和Qdose的胰島素吸入劑等。 在研發中的吸入劑型公司如下表:

Inhaled insulin products in development
Companies Product Type of product Development stage
Nektar Therapeutics, Pfizer (New York), Aventis Exubera Dry powder, passive inhaler Phase 3; filed with EMEA*
Aradigm, Novo Nordisk Pharmaceuticals AERx iDMS Liquid droplets, electro-mechanical inhaler Phase 3; on hold
Alkermes, Eli Lilly & Co. AIR system Dry powder, passive inhaler Entering phase 3
Aerogen Aerodose Liquid droplets, passive inhaler Phase 2
Mannkind (Valencia, California, USA) Technosphere Dry powder Phase 2
Kos Pharmaceuticals (Miami, Florida, USA) Inhaled insulin Dry crystals, propellant inhaler Phase 2
BioSante Pharmaceuticals (Lincolnshire, Illinois, USA) Bio-Air Coated dry particles Preclinical
Coremed (Osaka, Japan) Alveair Liquid vapor Preclinical

*European Medicines Agency.
Source: Nature Biotechnology 22, 1195 - 1196 (2004)

  口服胰島素亦是臨床上最佳給藥途經,可更好地激活肝臟參與葡萄糖代謝,在市場上具有巨大的潛力,諾貝克斯目前在美國進行的口服胰島素Ⅱ期臨床研究,以及Emisphere Technology公司的口服胰島素在維持2型糖尿病患者血糖控制均取得了進展。在中國湖北華工生化工程有限公司研究開發的舒臨胰島素口腔噴霧劑已進入了中試階段,該藥已經SFDA批准在全國10大城市16家醫院進行Ⅲ期臨床研究。

  台灣過去除了有用培養胰島細胞後以微膠來化製成人工胰臟之方式研究外,還有,天騵生化科技公司曾經積極開發口服胰島素,後來因為需長期資金投入而暫停開發計畫。事實上,以糖尿病患不斷增加的狀況,Insulin是一個值得開發之產品。

  未來,胰島素在吸入型、口腔噴霧劑和口服胰島素上市後,將逐漸取代傳統型的注射劑型。因此,將有多種劑型人胰島素成為降血糖藥物。


 
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