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流感疫苗製造與品質檢測

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科技產業資訊室 - 彭嚴燕 發表於 2009年9月8日

新流感疫情發燒,一周爆增15000例,世衛更預估全球可能20億人感染,專家認為遏阻蔓延最有效方式為施打疫苗。需求量應為人口之30%,因此產量為預防之瓶頸。流感疫苗類型有二:去活性與減毒性疫苗,製造方式分為傳統雞胚或細胞(含基因)工程。

傳統使用雞胚培養病毒係自1930年代即開始至今,確定培製疫苗的種株(master)病毒注入雞胚中,純化蛋白完成疫苗,最後通過無菌檢驗及人體試驗,完成疫苗製造(見圖一)。H1N1之流感種株如大陸:北京科興、華蘭生物等取自英國A型H1N1流感毒株(NYMCX179A);國光生技取自紐約NYMC種株等。

圖一、傳統方法

而且,以雞胚製造之疫苗並無法施打在對雞蛋過敏的人身上。目前,採用細胞(基因)工程製造新流感疫苗,即可避開過敏原問題。細胞(基因)工程製造,則分取流感病毒株HA及NA基因及另一流感病毒株其他6個基因質體,植入細胞培養。質體基因依照設定製造預期流感病毒株,經純化過程製成疫苗(圖二)。

細胞製造技術如荷蘭Crucell公司PER.C6細胞(人類視網膜細胞)培養及美國百特公司Vero細胞(非洲綠猴腎細胞)培養,特點在複製主成份活性物質能力佳,無須用動物培養,具高產量特質且可縮短製程降低製造成本。

去活性疫苗是流感疫苗類型之一,主要將病毒顆粒固定後,透過被固定結構表面蛋白質來激活免疫力產生抗體,讓病毒無法繁殖。目前,以此種疫苗占絕大多數。另一種疫苗是減毒性疫苗,以改造病毒毒性或者透過改變溫度,使疫苗株對人體不具毒性,透過接種減毒疫苗在人體內繁殖,達到刺激免疫力效果(圖三)。兩者差異見表一:去活性與減毒性疫苗製程差異。

圖二、細胞(基因)工程方法

圖三、活性與非活性疫苗製造

資料來源:2009年環境健康展望組織資料

 

表一、不同製造方法之疫苗特性比較

 

Inactivated flu vaccine Egg-based process

Inactivated flu vaccine Cell-culture process

Live attenuated Vaccine Egg-based process

Live attenuated vaccine Cell-culture process

Technology transfer and investment

Capital investment

High,>US$20m

Very high,

>US$100m

Low,US$2-3m

High

Time to establish manufacturing facility

3-4 years

4-5 years

1-2 years

>5 years

Technology requirement

High

Very high

Low

High

Manufacturing process

Cost per dose

Moderate

Moderate - high

Low

Moderate

Vaccine production time1

>8 weeks

>8 weeks

3-4 weeks

3-4 weeks

Pandemic vaccine lead time2

>12 weeks

>12 weeks

10 weeks

10 weeks

Dependence on external resources

High. Requires large numbers of eggs

Moderate. Requires large volumes of culture medium

High. Low numbers of eggs required, may need to be SPF

Low-moderate. Requires less volume of culture medium than IIV

Barriers to entry

Intellectual property

Low. No IP barrier on basic process

Potentially high. May need to license cell-line once it has approval

Potentially high.Will need to license CAIV

Potentially high. Will need to license cell line and CAIV

Regulatory pathway

Low. Standard method of production for flu vaccine

High. No cell lines are approved for flu vaccine production

Potentially high. Unlikely to meet current immunological correlates for protection

Potentially high. Unlikely to meet current correlates for protection. No cell line approved yet

Product

Immunogenicity

Good

Good

Potentially excellent. Should stimulate mucosal and cell-mediated responses

Potentially excellent. Should stimulate mucosal and cell-mediated responses

reactogenicity

Low

Very low

Potentially low due to intra-nasal delivery.

Potentially low due to intra-nasal delivery.


資料來源:2006年WHO資料

流感疫苗要有效與安全,綜合主要之步驟包括:

  • (1)篩選病毒株。從病毒感染者樣本中篩選出適合生產疫苗的毒株,並確保它能完全代表流行病毒抗原特性,且具有較強生長能力。
  • (2)疫苗研製。取得疫苗毒株後,進行大量病毒培養、收取病毒液、進行純化、鑑定等步驟製成病毒疫苗原液,加入定量佐劑[使用Al(OH)3]後分裝,製成臨床前評估疫苗。
  • (3)臨床前評估。對疫苗進行理化生物學檢測,確定疫苗抗原含量等符合設計要求。
  • (4)人體臨床試驗。由志願者接種疫苗後評估效價和安全性,確保疫苗對接種人群具有安全保護力。


經過嚴謹製造評估試驗,確保流感疫苗兼具安全與有效性,經衛生主管單位審查通過後就能量產上市。 以往所製造的流感疫苗為季節性流感疫苗,各廠皆依WHO建議選擇注射病毒之混合疫苗,但H1N1流感疫苗為今防疫之新產品,因此疫苗之安全、有效更為各界所重視。(1134字;圖3;表1)


 
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